Synaptische Übertragung im zentralen Nervensystem (Abschnitt 1, Kapitel 6) Neuroscience Online: Ein elektronisches Lehrbuch für die Neurowissenschaften | Department of Neurobiology and Anatomy – The University of Texas Medical School at Houston

6.1 Synaptische Übertragung in einem einfachen Reflexkreis

Eines der einfachsten vom Zentralnervensystem vermittelten Verhaltensweisen ist der Knieruck- oder Streckreflex. Als Reaktion auf den Hammerschlag eines Neurologen auf die Patellasehne kommt es zu einer reflexartigen Streckung des Beins. Abbildung 6.1 veranschaulicht die neurologischen Schaltkreise, die diese Reflexreaktion steuern. Durch die Dehnung der Patellasehne wird der Streckmuskel gestreckt. Genauer gesagt wird eine Gruppe spezifischer Rezeptoren gedehnt, die als Muskelspindelrezeptoren oder einfach als Dehnungsrezeptoren bezeichnet werden.

Die Dehnung löst Aktionspotentiale in den Dehnungsrezeptoren aus, die sich dann über afferente Fasern vom Typ 1A ausbreiten, deren Somata sich im Dorsalwurzelganglion befinden. Die Fortsätze dieser sensorischen Neuronen treten dann in das Rückenmark ein und stellen synaptische Verbindungen mit zwei Arten von Zellen her. Zunächst wird eine synaptische Verbindung mit dem motorischen Streckneuron im Ventralhorn des Rückenmarks hergestellt. Als Ergebnis der synaptischen Aktivierung dieses Motoneurons werden im Motoneuron Aktionspotentiale ausgelöst, die sich über die ventralen Wurzeln ausbreiten und schließlich in die Endbereiche des motorischen Axons (d.h. die neuromuskuläre Verbindung) eindringen und die Freisetzung von Acetylcholin, die Depolarisation der Muskelzelle, die Bildung eines Aktionspotentials in der Muskelzelle und eine anschließende Kontraktion des Muskels bewirken.

Die sensorischen Neuronen stellen auch synaptische Verbindungen mit einer anderen Art von Neuronen im Rückenmark her, die Interneuronen genannt werden. Interneuronen werden so genannt, weil sie zwischen einer Art von Neuronen und einer anderen eingefügt sind. Bei dem hier gezeigten Interneuron handelt es sich um ein hemmendes Interneuron. Infolge seiner Aktivierung durch den Prozess der synaptischen Übertragung werden im Interneuron Aktionspotenziale ausgelöst. Ein Aktionspotenzial im inhibitorischen Neuron führt zur Freisetzung eines chemischen Transmitters, der das motorische Neuron der Beugesehne hemmt und dadurch eine unangemessene Bewegung verhindert. Dieser besondere Reflex wird als monosynaptischer Dehnungsreflex bezeichnet, weil er durch ein einziges erregendes synaptisches Relais im zentralen Nervensystem vermittelt wird.

6.2 Ionische Mechanismen von EPSPs

Synaptische Potentiale

Die Abbildung rechts zeigt, wie man einige der Komponenten der synaptischen Übertragung in der Reflexbahn, die den Dehnungsreflex vermittelt, experimentell untersuchen kann. Normalerweise wird das sensorische Neuron durch eine Dehnung am Dehnungsrezeptor aktiviert, aber dieser Prozess kann umgangen werden, indem ein depolarisierender Strom in das sensorische Neuron injiziert wird. Dieser Reiz löst im sensorischen Neuron ein Aktionspotential aus, das zu einer Veränderung des Potentials des motorischen Neurons führt. Dieses Potenzial wird als exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) bezeichnet; exzitatorisch, weil es dazu neigt, die Zelle zu depolarisieren und dadurch die Wahrscheinlichkeit der Zündung eines Aktionspotenzials im Motoneuron zu erhöhen, und postsynaptisch, weil es ein Potenzial ist, das auf der postsynaptischen Seite der Synapse aufgezeichnet wird.

Die ionischen Mechanismen für das EPSP im spinalen Motoneuron sind im Wesentlichen identisch mit den ionischen Mechanismen für das EPSP an der neuromuskulären Verbindungsstelle. Insbesondere diffundiert die Transmittersubstanz durch den synaptischen Spalt und bindet an spezifische ionotrope Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran, was zu einer gleichzeitigen Erhöhung der Natrium- und Kaliumpermeabilität führt (siehe Abbildung 4.10). Die Mechanismen für die Freisetzung sind ebenfalls identisch mit denen an der neuromuskulären Verbindungsstelle. Ein Aktionspotential im präsynaptischen Terminal führt zur Öffnung von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen, und der Ca2+-Einstrom bewirkt die Freisetzung von Transmittersubstanz.

6.3 Unterschiede zwischen dem EPSP an der neuromuskulären Verbindungsstelle des Skeletts und EPSPs im ZNS

Es gibt zwei grundlegende Unterschiede zwischen dem Prozess der synaptischen Übertragung an der sensomotorischen Synapse im Rückenmark und dem Prozess der synaptischen Übertragung an der neuromuskulären Verbindungsstelle. Erstens handelt es sich bei der vom sensorischen Neuron freigesetzten Transmittersubstanz nicht um ACh, sondern um die Aminosäure Glutamat. In der Tat gibt es im zentralen Nervensystem viele verschiedene Transmitter – bis zu 50 oder mehr, und die Liste wird jedes Jahr länger. Glücklicherweise lassen sich diese 50 oder mehr Transmittersubstanzen bequem in vier grundlegende Kategorien einteilen: Acetylcholin, Monoamine, Peptide und Aminosäuren. Zweitens: Im Gegensatz zur 50-mV-Amplitude des synaptischen Potenzials an der neuromuskulären Verbindung beträgt die Amplitude des synaptischen Potenzials in einem spinalen Motoneuron als Folge eines Aktionspotenzials in einer afferenten 1A-Faser nur etwa 1 mV.

6.4 Zeitliche und räumliche Summation

Wenn die Amplitude des postsynaptischen Potenzials nur 1 mV beträgt, wie kann dann ein Aktionspotenzial im Motoneuron ausgelöst werden und der Reflex funktionieren? Es ist unwahrscheinlich, dass ein EPSP von 1 mV ausreicht, um das Membranpotenzial des Motoneurons auf einen Schwellenwert zu treiben und einen Spike auszulösen. Wenn kein Spike ausgelöst wird, kommt es auch zu keiner Kontraktion des Muskels. Die Antwort ist, dass die Dehnung des Muskels mehrere Aktionspotenziale in vielen verschiedenen Dehnungsrezeptoren auslöst. Je stärker die Dehnung, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass mehr Dehnungsrezeptoren aktiviert werden. Dieser Prozess wird als Rekrutierung bezeichnet. Daher konvergieren mehrere 1A-Afferenzen zum spinalen Motoneuron und beteiligen sich an dessen Aktivierung. Dies ist jedoch nicht die ganze Antwort. Es sei daran erinnert, dass die Anzahl der Aktionspotenziale, die in einem sensorischen Rezeptor ausgelöst werden, umso größer ist, je größer die Intensität des Reizes ist. Je größer die Dehnung, desto größer ist die Anzahl der Aktionspotenziale, die in einem einzelnen sensorischen Neuron ausgelöst werden, und desto größer ist die Anzahl der EPSPs, die im motorischen Neuron aus dieser Folge von Aktionspotenzialen in der sensorischen Zelle entstehen. Die Prozesse, durch die sich die mehrfachen EPSPs von präsynaptischen Neuronen über Raum und Zeit summieren, werden als zeitliche und räumliche Summation bezeichnet.

Zeitliche Summierung. Ein einzelnes Aktionspotential im sensorischen Neuron 1 erzeugt ein 1-mV-EPSP im motorischen Neuron. Betrachten wir nun die Folgen, die sich ergeben, wenn zwei Aktionspotenziale kurz hintereinander abgefeuert werden (siehe Abbildung oben). Es werden zwei EPPs ausgelöst, von denen das zweite auf der abfallenden Flanke des ersten summiert wird. Als Ergebnis der beiden Aktionspotenziale entsteht ein summiertes Potenzial mit einer Amplitude von etwa 2 mV. Bei drei präsynaptischen Aktionspotenzialen, die schnell genug auftreten, würde das Gesamtpotenzial etwa 3 mV betragen usw. Die zeitliche Summierung ist eine rein passive Eigenschaft der Nervenzellen. Es sind keine speziellen Ionenleitungsmechanismen erforderlich, um sie zu erklären. Die Potenziale summieren sich aufgrund der passiven Eigenschaften der Nervenzellmembran, insbesondere der Fähigkeit von Membranen, Ladungen zu speichern. Die Membran speichert vorübergehend die Ladung des ersten PSP, und dann wird die Ladung des zweiten PSP hinzugefügt, um ein Potenzial zu erzeugen, das doppelt so groß ist wie das des ersten. Dieser Prozess der zeitlichen Summierung ist sehr stark von der Dauer des synaptischen Potenzials abhängig. Die zeitliche Summierung tritt auf, wenn die präsynaptischen Aktionspotenziale in schneller Folge auftreten. Der Zeitrahmen ist abhängig von den passiven Eigenschaften der Membran, insbesondere von der Zeitkonstante.

Räumliche Summierung. Betrachten wir nun ein motorisches Neuron, das zwei Eingänge erhält. Ein Aktionspotential im sensorischen Neuron 1 erzeugt ein 1-mV-EPSP und ein einzelnes Aktionspotential im sensorischen Neuron 2 erzeugt ebenfalls ein 1-mV-EPSP. Wenn Aktionspotenziale gleichzeitig im sensorischen Neuron 1 und im sensorischen Neuron 2 erzeugt werden, summieren sich die EPSPs und erzeugen ein summiertes EPSP, das doppelt so groß ist wie die einzelnen EPSPs. Die räumliche Summierung in Nervenzellen erfolgt aufgrund der Raumkonstante, der Fähigkeit einer in einem Bereich der Zelle erzeugten Ladung, sich in andere Bereiche der Zelle auszubreiten.

6.5 IPSPs

Ob ein Neuron als Reaktion auf einen synaptischen Eingang feuert, hängt davon ab, wie viele Aktionspotentiale in einem beliebigen afferenten Eingang abgefeuert werden und wie viele einzelne afferente Bahnen aktiviert werden.

Die Entscheidung, zu feuern, hängt auch vom Vorhandensein hemmender synaptischer Eingänge ab. Eine künstliche Depolarisation des Interneurons zur Auslösung eines Aktionspotentials führt zu einer vorübergehenden Hyperpolarisation des Membranpotentials des Motoneurons (siehe Abbildung 6.2). Der zeitliche Verlauf dieser Hyperpolarisation sieht dem eines EPSP sehr ähnlich, hat aber ein umgekehrtes Vorzeichen. Das synaptische Potenzial im Motoneuron wird als inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP) bezeichnet, weil es dazu neigt, das Membranpotenzial von der Schwelle weg zu bewegen, wodurch die Wahrscheinlichkeit, dass dieses Neuron ein Aktionspotenzial auslöst, sinkt.

6.6 Ionische Mechanismen für IPSPs

Das Membranpotenzial des motorischen Neurons der Beuger liegt bei etwa -65 mV, so dass man vorhersagen könnte, dass das IPSP auf eine Erhöhung der Permeabilität oder der Leitfähigkeit eines Ions zurückzuführen ist, dessen Gleichgewichtspotenzial negativer als -65 mV ist. Eine Möglichkeit ist Kalium. Kalium vermittelt zwar einige hemmende synaptische Potenziale im Zentralnervensystem, jedoch nicht an der speziellen Synapse zwischen einem spinalen Interneuron und einem spinalen Motoneuron. An dieser speziellen Synapse ist das IPSP auf einen selektiven Anstieg der Chloridpermeabilität zurückzuführen. Man beachte, dass das Gleichgewichtspotenzial für Chlorid bei etwa -70 mV liegt. Der vom spinalen Interneuron freigesetzte Transmitter bindet an eine spezielle Klasse von ionotropen Rezeptoren, die normalerweise geschlossen sind, sich jedoch öffnen und durch die Bindung des Transmitters selektiv für Chloridionen durchlässig werden. Infolge der Erhöhung der Cl–Permeabilität bewegt sich das Membranpotenzial von seinem Ruhewert von -65 mV in Richtung des Cl–Gleichgewichtspotenzials. (Man beachte, dass im Prinzip auch eine Verringerung des Ruheleitwerts von Na+ ein IPSP hervorrufen könnte.)

6.7 Transmittersubstanz des spinalen inhibitorischen Neurons

Was ist mit der Transmittersubstanz, die vom inhibitorischen Interneuron im Rückenmark freigesetzt wird? Bei der Transmittersubstanz handelt es sich um Glycin, eine Aminosäure, die im Zentralnervensystem häufig als Transmitter verwendet wird und hemmende Wirkungen entfaltet. Es ist jedoch nicht der häufigste. Der häufigste Transmitter mit hemmender Wirkung ist die Gamma-Aminobuttersäure (GABA).

6.8 Metabotrope synaptische Reaktionen

Zusätzlich zu den durch ionotrope Rezeptoren vermittelten Reaktionen gibt es eine ganz eigene Klasse von synaptischen Potenzialen, deren Dauer um Größenordnungen länger ist als die Dauer der klassischen EPSPs. Dabei handelt es sich um so genannte langsame synaptische Potenziale, die durch metabotrope Rezeptoren vermittelt werden. Langsame synaptische Potenziale werden nicht an jedem postsynaptischen Neuron beobachtet, aber mit Sicherheit an vielen. Die folgende Abbildung zeigt ein postsynaptisches Neuron, das zwei Eingänge erhält. Ein Aktionspotenzial in Neuron 1 erzeugt in der postsynaptischen Zelle ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) mit einer Dauer von etwa 20 ms. Neuron 2 kann ebenfalls ein postsynaptisches Potenzial erzeugen, aber seine Dauer ist um mehr als drei Größenordnungen länger als die des herkömmlichen synaptischen Potenzials. Der Mechanismus dieser langsamen synaptischen Reaktionen beinhaltet Veränderungen im Stoffwechsel der Zelle.

Ein Mechanismus für ein langsames synaptisches Potenzial ist in der Abbildung links (Abbildung 6.5) und in Abbildung 11.11 dargestellt. Im Gegensatz zum ionotropen Rezeptor, bei dem die Rezeptoren tatsächlich Teil des Kanalkomplexes sind, sind die Kanäle, die die langsamen synaptischen Potenziale erzeugen, nicht direkt an die Transmitterrezeptoren gekoppelt. Vielmehr sind die Rezeptoren vom Kanal getrennt. Diese Rezeptoren werden als metabotrop bezeichnet, weil sie mit Veränderungen im Stoffwechsel der Zelle und im Allgemeinen mit Veränderungen bei der Aktivierung spezifischer Second-Messenger-Systeme verbunden sind. Die Abbildung links zeigt ein Beispiel für eine Art von Reaktion, an der die zyklische AMP-Kaskade beteiligt ist. Langsame PSPs werden in einigen Fällen durch zyklisches AMP vermittelt, aber auch durch andere Proteinkinasen. Bei der Reaktion in Abbildung 6.5 aktiviert der Transmitter G-Proteine, die zu einer erhöhten Synthese von zyklischem AMP führen. Zyklisches AMP führt dann zur Aktivierung der zyklischen AMP-abhängigen Kinase (PKA), die ein Kanalprotein oder eine Komponente des Kanals phosphoryliert und daraufhin eine Konformationsänderung des Kanals und eine Änderung seiner Ionenpermeabilität bewirkt. Im Gegensatz zu einer direkten Konformationsänderung, die durch die Bindung eines Transmitters an den Rezeptorkanalkomplex hervorgerufen wird (wie bei Reaktionen, die durch ionotrope Rezeptoren vermittelt werden), wird die Konformationsänderung durch Phosphorylierung hervorgerufen. Es handelt sich um einen Kanal, der selektiv für K+ durchlässig und normalerweise offen ist. Infolge der Phosphorylierung des Kanals durch PKA schließt sich der Kanal und wird weniger durchlässig für K+. Da das normale Ruhepotential auf einem Gleichgewicht von Na+ und K+ beruht, begünstigt die Verringerung der K+-Leitfähigkeit die Auswirkungen der Na+-Leitfähigkeit und es kommt zu einer Depolarisation.

Interessant ist der Hinweis, dass die Aktivierung metabotroper Rezeptoren Wirkungen hervorrufen kann, die weit über einige hundert Sekunden hinausgehen. Zum Beispiel kann die Proteinkinase A in den Zellkern diffundieren, wo sie Proteine (z.B. Transkriptionsfaktoren) phosphorylieren kann, die die Genexpression regulieren.

6.9 Arten der synaptischen Übertragung

Dieses Kapitel und die beiden vorangegangenen haben sich auf die chemische synaptische Übertragung konzentriert. Wie Sie bei chemischen Synapsen gesehen haben, gibt es eine deutliche zytoplasmatische Diskontinuität, die die präsynaptische und postsynaptische Membran trennt (Abb. 6.6A).

Diese Diskontinuität wird als synaptischer Spalt bezeichnet. Das präsynaptische Ende chemischer Synapsen enthält eine hohe Konzentration von Mitochondrien und synaptischen Vesikeln, und es gibt eine charakteristische Verdickung der postsynaptischen Membran. Infolge einer Depolarisation oder eines Aktionspotenzials im präsynaptischen Terminal werden chemische Transmitter aus dem präsynaptischen Terminal freigesetzt, die durch den synaptischen Spalt diffundieren und an Rezeptorstellen auf der postsynaptischen Membran binden. Dies führt zu einer Permeabilitätsänderung, die das postsynaptische Potenzial erzeugt. Bei chemischen Synapsen gibt es eine Verzögerung (in der Regel etwa 0.5-1 ms) zwischen der Auslösung eines Aktionspotenzials im präsynaptischen Terminal und einer Potenzialänderung in der postsynaptischen Zelle. Die synaptische Verzögerung ist auf die Zeit zurückzuführen, die der Transmitter benötigt, um freigesetzt zu werden, durch den Spalt zu diffundieren und sich mit den Rezeptoren an der postsynaptischen Membran zu verbinden. Die chemische synaptische Übertragung ist im Allgemeinen unidirektional. Eine Potenzialänderung in der präsynaptischen Zelle setzt einen Transmitter frei, der ein postsynaptisches Potenzial erzeugt, aber eine Depolarisation in der postsynaptischen Zelle hat keine Auswirkungen auf die präsynaptische Zelle, da kein Transmitter von der postsynaptischen Zelle im synaptischen Bereich freigesetzt wird. Der vorherrschende Synapsen-Typ ist die chemische Synapse, weshalb sie in diesem und den vorangegangenen Kapiteln im Mittelpunkt stand.

Eine weitere Kategorie von Synapsen ist die elektrische synaptische Übertragung. Die elektrische synaptische Übertragung wird durch spezialisierte Strukturen vermittelt, die als Gap Junctions (Abb. 6.6B) bekannt sind und einen Weg für die zytoplasmatische Kontinuität zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Zelle bieten. Folglich führt eine Depolarisation (oder Hyperpolarisation), die im präsynaptischen Terminal erzeugt wird, zu einer Veränderung des Potenzials des postsynaptischen Terminals, die auf den direkten Ionenweg zwischen den Zellen zurückzuführen ist. Bei elektrischen Synapsen gibt es eine minimale synaptische Verzögerung; sobald eine Potenzialänderung im präsynaptischen Terminal erzeugt wird, wird eine Reflexion dieser Potenzialänderung in der postsynaptischen Zelle erzeugt. Elektrische Verbindungen finden sich sowohl im Nervensystem als auch zwischen anderen erregbaren Membranen, wie z. B. glatten Muskel- und Herzmuskelzellen. In diesen Muskelzellen stellen sie einen wichtigen Weg für die Ausbreitung von Aktionspotentialen von einer Muskelzelle zur anderen dar.

6.10 Neurotoxine

Die Entdeckung bestimmter Toxine hat die Analyse von spannungsgesteuerten und chemisch gesteuerten Kanälen sowie den Prozess der synaptischen Übertragung erheblich erleichtert. Die folgende Tabelle zeigt einige, die sich als besonders nützlich erwiesen haben.

Einige wichtige Neurotoxine
Tetrodotoxin (TTX)	Fischgift, das die Pore von spannungsabhängigen Na+-Kanälen blockiert.
μ-Conotoxin (μ-CTX)	Fischjagendes Kegelschneckentoxin mit ähnlichen Eigenschaften wie TTX.
Saxitoxin (STX)	Toxin aus marinen Dinoflagellaten mit ähnlichen Eigenschaften wie TTX. STX ist auch als paralytisches Schalentiergift bekannt.
ω-Conotoxin (ω-CTX)	Fischjagdliches Kegelschneckentoxin, das bestimmte Arten von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen blockiert.
Trichternetzspinnentoxin (ω-Aga)	Toxin der Trichternetzspinne, das bestimmte Arten von spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen blockiert.
Apamin	Bienengifttoxin, das bestimmte Arten von Ca2+-aktivierten K+-Kanälen blockiert.
Charybdotoxin (ChTX)	Skorpiongifttoxin, das die Pore einiger Ca2+-aktivierter K+-Kanäle und spannungsabhängiger K+-Kanäle blockiert.
Curare (d-Tubocurarin)	Pflanzentoxin, das ein kompetitiver Inhibitor von nicotinischen ACh-Rezeptoren ist.
α-Bungarotoxin	Schlangengift, das ein kompetitiver und hochgradig irreversibler Inhibitor von nikotinischen ACh-Rezeptoren ist.
Picrotoxin	GABAA-Rezeptorblocker, isoliert aus dem Samen von Anamirta cocculus.
Strychnin	Glycinrezeptorblocker isoliert aus dem Samen des ostindischen Baumes Strychnos nux-vomica.
Tetanustoxin	Clostridiales Neurotoxin mit zinkabhängiger Proteaseaktivität; spaltet synaptische Vesikelproteine im ZNS und blockiert dadurch die Freisetzung von Neurotransmittern.
Botulinumtoxin	Clostridiales Neurotoxin mit zinkabhängiger Proteaseaktivität; spaltet synaptische Vesikelproteine an der neuromuskulären Verbindungsstelle und blockiert dadurch die Freisetzung von ACh.