Im 18. Jahrhundert versuchten britische Landspekulanten mehrmals, das Ohio-Tal zu kolonisieren, vor allem 1748, als die britische Krone einer Petition der Ohio Company für 200.000 Acres (800 km²) in der Nähe der „Forks of the Ohio“ (dem heutigen Pittsburgh, Pennsylvania) stattgab. Der Franzosen- und Indianerkrieg (1754-63) und der Pontiac-Aufstand (1763-66) verzögerten die Besiedlung der Region.
Nach dem Pontiac-Aufstand schlossen sich Kaufleute, die während des Konflikts ihre Handelsgüter verloren hatten, zu einer Gruppe zusammen, die als „leidende Händler“ bekannt wurde und aus der später die Indiana Company hervorging. Im Vertrag von Fort Stanwix (1768) verpflichteten die Briten die Irokesen, den „leidenden Händlern“ Land zu überlassen. Diejenigen, die am meisten davon profitierten, waren Samuel Wharton und William Trent. Das als „Indiana Grant“ bekannte Land lag entlang des Ohio River und umfasste einen Teil des Jagdgebiets der Irokesen, das sie seit dem 17. Als Wharton und Trent 1769 nach England segelten, um sich ihr Grant bestätigen zu lassen, schlossen sie sich mit der Ohio Company zusammen und gründeten die Grand Ohio Company, auch Walpole Company genannt.
Die Grand Ohio Company erhielt schließlich ein größeres Gebiet als das Indiana Grant. Die Erschließungsgesellschaften planten eine neue Kolonie, die zunächst „Pittsylvania“ (Wright 1988:212) genannt wurde, später aber zu Ehren der britischen Königin Charlotte von Mecklenburg-Strelitz (1744-1818), von der man annahm, dass sie von vandalischen Stammesangehörigen abstammte, den Namen Vandalia erhielt.
Der Widerstand rivalisierender Interessengruppen und der Ausbruch des Amerikanischen Revolutionskriegs (1775-83) verhinderten die Entwicklung von Vandalia als vollwertige Kolonie. Während des Revolutionskriegs beantragten einige Siedler in der Region beim amerikanischen Kontinentalkongress die Anerkennung einer neuen Provinz mit dem Namen Westsylvania, die in etwa die gleichen Grenzen hatte wie der frühere Vorschlag für Vandalia. Da sowohl die Staaten Virginia als auch Pennsylvania Anspruch auf die Region erhoben, blockierten sie die Anerkennung eines neuen Staates.
Mit der Gründung des Staates Kentucky im Jahr 1792 und der Abtrennung West Virginias von Virginia im Jahr 1863 wurden die heutigen politischen Grenzen der Region festgelegt.