… Bifida (SB) ist der häufigste behinderungsbedingte Geburtsfehler in Nordamerika, mit einer Häufigkeit von , 3-4 auf 10.000 Lebendgeburten. Die häufigste und schwerste Form ist die Myelomeningozele (MM), die über 90 % aller SB-Fälle ausmacht. Die MM ist eine Wirbelsäulenläsion, die durch eine Öffnung in der Wirbelsäule gekennzeichnet ist, durch die die Hirnhaut und das Nervengewebe hervortreten. Zu den klinischen Folgen der Wirbelsäulenläsion gehören Schwierigkeiten beim Gehen, Gefühlsstörungen, Inkontinenz und Lernprobleme. Aufmerksamkeitsdefizite bei MM-Patienten wurden durch die Bewertung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) festgestellt. Bei Kindern mit MM ist es wahrscheinlicher als bei Kontrollpersonen, dass sie klinisch signifikante Erhöhungen bei der Bewertung von ADHS aufweisen (31 % bei MM gegenüber 7 % in der Allgemeinbevölkerung). Bemerkenswert ist, dass 74,5 % der MM-Personen mit signifikanten Erhöhungen der ADHS-Bewertungen mit dem überwiegend unaufmerksamen Subtyp von ADHS übereinstimmten. Eine unabhängige Studie von Ammerman et al. zeigte ähnliche Ergebnisse. Folsäure ist ein B-Vitamin, das auch im Zusammenhang mit MM von Bedeutung ist. Studien zeigen, dass eine Folsäureergänzung sowohl das Auftreten als auch das Wiederauftreten von Neuralrohrdefekten in sieben Ländern um 72 % verringert. Daten wie diese führten zu Empfehlungen der öffentlichen Gesundheit, Folsäure perikonzeptionell zu supplementieren, und 1998 zur Anreicherung aller Getreideprodukte in den Vereinigten Staaten mit Folsäure. Folsäure ist für zelluläre Prozesse wie die Nukleotidsynthese und die Methylierung von entscheidender Bedeutung. Das Enzym 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) ist an der Umwandlung von Folsäure in Metaboliten beteiligt, die für zelluläre Prozesse wie die Methylierung von Genpromotoren und Proteinen, RNA, DNA, Aminosäuren und Phospholipiden verwendet werden können (siehe Abbildung 1). So wird beispielsweise angenommen, dass die durch Dopamin stimulierte Phospholipid-Methylierung (PLM) ein wichtiger Mechanismus zur Modulation der Neuronenfeuerung ist und dass eine gestörte Methylierungsaktivität zu Aufmerksamkeitsstörungen beitragen kann. Neuroblastomzellen (SH-SY5Y), die mit 5-FormylTHF behandelt wurden, verursachten eine erhöhte Methylierung des Dopaminrezeptors D4 (DRD4) durch Protein-Methyl-Transferase und S-Adenosyl-Methionin, was zu einem dosisabhängigen Anstieg der basalen und Dopamin-stimulierten PLM führte. DRD4 ist eines der am häufigsten replizierten Gene, die mit ADHS in Verbindung gebracht werden. Genetische Varianten in MTHFR wurden mit MM in Verbindung gebracht. Die beiden am häufigsten untersuchten Varianten sind C677T (rs1801133) und A1298C (rs1801131). Das Vorhandensein einer dieser Varianten in homozygotem Zustand erhöht die Wahrscheinlichkeit, an SB zu erkranken, auf das 1,5- bis 2,4-fache der allgemeinen Bevölkerung, obwohl die Daten für 1298C widersprüchlich sind. Mehrere Studien stellen einen Zusammenhang zwischen Folat-/Homocysteinspiegel und kognitiven Funktionen her. So weisen beispielsweise Patienten mit Folatmangel im zentralen Nervensystem kognitive Defizite auf. Morris et al. wiesen nach, dass Personen mit niedrigem Folatspiegel im Vergleich zu Kontrollpersonen eine deutlich reduzierte Gedächtnisfunktion aufwiesen. Andere Studien zeigen ähnliche Ergebnisse, d. h. die kognitiven Funktionen verbessern sich bei höheren Folatspiegeln, während sie bei höheren Homocysteinspiegeln abnehmen. MTHFR ist ein wichtiger Regulator des Folat-/Homocysteinspiegels. In dieser Studie untersuchten wir, ob genetische Variationen des Folatstoffwechselenzyms MTHFR mit der Manifestation des ADHS-Verhaltensphänotyps bei Kindern mit MM in Verbindung stehen. Bei den Teilnehmern an dieser Studie handelte es sich um eine erweiterte Population im Vergleich zu der in Burmeister et al. verwendeten. Die auf SNPs im MTHFR-Gen genotypisierte Stichprobe bestand aus 262 MM-Personen. Fünfzig Prozent dieser Personen waren weiß und 50 % waren hispanisch. Die Stichprobe bestand zu 53 % aus Frauen und zu 47 % aus Männern, und das Durchschnittsalter betrug 12,4 Jahre. Bei weiteren Patienten, für die keine DNA zur Verfügung stand, wurden elterliche Bewertungsskalen für ADHS ausgefüllt. Diese Patienten wurden verwendet, um die Häufigkeit positiver ADHS-Testergebnisse bei MM-Patienten mit positiven ADHS-Tests bei Kontrollpersonen zu vergleichen. Für diesen Vergleich wurden die Gruppengrößen wie folgt festgelegt: Die MM-Stichprobe bestand aus 478 Patienten und die Kontrollstichprobe aus 196 Kontrollpersonen, die nicht an MM erkrankt waren. Die ethnische Zugehörigkeit der Personen mit MM und der Kontrollpersonen ohne MM ist in Tabelle 1 aufgeführt. Beide Stichproben bestanden zu etwa 50 % aus Männern und 50 % aus Frauen mit einem Durchschnittsalter von 13,06 Jahren bei den MM-Patienten und einem Durchschnittsalter von 12,73 Jahren bei der Kontrollgruppe. Die Experimente wurden mit dem Einverständnis und der schriftlichen Zustimmung aller Probanden gemäß dem Ethikkodex des Weltärztebundes durchgeführt. Die Studie wurde vom Institutional Review Board der University of Texas Health Science Center in Houston unter der Genehmigungsnummer HSC-MS- 00-0001 und vom The Hospital for Sick Children Research Ethics Board unter der Genehmigungsnummer 1000006149 genehmigt. Die Eltern jedes Teilnehmers füllten die Swanson Nolan Achenbach Pelham-IV (SNAP-IV; www.adhd.net) Bewertungsskala aus, um den ADHS-Status zu beurteilen. Die SNAP-IV-Skala besteht aus 18 Items, von denen 9 Verhaltensweisen im Zusammenhang mit Unaufmerksamkeit und 9 mit Hyperaktivität/Impulsivität darstellen. Die Skala ist so konzipiert, dass sie mit den Kriterien des Diagnostischen und Statistischen Handbuchs IV (DSM-IV) übereinstimmt, das allgemein als Goldstandard für die Diagnose von ADHS anerkannt ist. Die Eltern bewerteten das Verhalten ihres Kindes auf einer Vier-Punkte-Skala, die von null (überhaupt nicht) bis drei (sehr stark) reichte, wie zuvor beschrieben. Teilnehmer, die auf der Unaufmerksamkeitsskala klinisch definierte Grenzwerte erreichten, die die oberen 5 % der Population repräsentierten, wurden als „ADHS – vorwiegend unaufmerksam“ bezeichnet; Teilnehmer, die nur auf der Hyperaktivitäts-Impulsivitätsskala Erhöhungen in den oberen 5 % aufwiesen, wurden als „hyperaktiv-impulsiv“ bezeichnet. Erhöhungen auf beiden Skalen entsprechen dem “kombinierten ADHS-Typ“. Der SNAP-IV ist eine zuverlässige elternbasierte Bewertung des ADHS-Verhaltens mit guter Übereinstimmung mit strukturierten Interviews und wird häufig zur Bewertung von ADHS in klinischen Studien und in zahlreichen Forschungsstudien in den USA und weltweit eingesetzt. SNP-Auswahl, Genotypisierung und statistische Analyse wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Kurz gesagt, wurden SNPs innerhalb des Referenz-MTHFR-Gens (NM_005957) aus der Genome Browser dbSNP Build132-Datenbank der University of California Santa Cruz (UCSC) sowie aus der öffentlichen HapMap3-Veröffentlichung # 27 ausgewählt. Die SNPs wurden für die Genotypisierung auf der Grundlage ihrer potenziellen Funktion (z. B. wenn die Variante die Aminosäure verändert), der Lage des Gens und einer Minor-Allel-Häufigkeit von mehr als 0,05 priorisiert. Insgesamt wurden 7 SNPs im MTHFR-Gen ausgewählt (siehe Abbildung 2 für die ungefähre Position): rs3737965, rs2066470, rs9651118, rs1801133 (auch bekannt als 677C . T), rs1801131 (auch bekannt als 1298A . C, rs2274976 und rs4846049. Für die Analyse wurde DNA von MM-Patienten entnommen. Die Genotypisierung erfolgte mit dem …
Localizador
Blog Network
