Vitamin B12-Mangel und seine zahlreichen Hautmanifestationen | Actas Dermo-Sifiliográficas

Die Patientin war eine 59-jährige Frau mit einer Vorgeschichte von Diabetes mellitus Typ 2, Bluthochdruck und Gicht, die mit Metformin, Valsartan, Enalapril und Allopurinol behandelt wurde. Sie suchte einen Dermatologen auf, nachdem sie 1 Monat lang hyperpigmentierte Makulae entwickelt hatte. Während die Läsionen zunächst an den Handflächen und Fußsohlen auftraten, entwickelte die Patientin später eine weit verbreitete Hautbeteiligung, vorwiegend in intertriginösen Bereichen (Abb. 1 und 2). Besonders auffällig waren hyperpigmentierte Makulae an den Lippen und längliche Melanonychien an den Fingernägeln (Abb. 3). Die Differentialdiagnose lautete Lichen planus pigmentosus-inversus oder eine unerwünschte Arzneimittelreaktion vom Liquenoid-Typ. Zwei Hautbiopsien zeigten eine oberflächliche spongiotische und psoriasiforme perivaskuläre Dermatitis mit Eosinophilen, die mit einer unerwünschten Arzneimittelreaktion übereinstimmte. Bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten zeigte der Patient eine mukokutane Gelbsucht, Asthenie und Dyspnoe in Ruhe. Es wurde eine Reihe von Tests angeordnet, deren Ergebnisse eine schwere megaloblastische Anämie ergaben (Tabelle 1). Bei der ätiologischen Untersuchung wurden hohe Titer von Antikörpern gegen Parietalzellen und Intrinsic Factor festgestellt, und die Endoskopie des oberen Verdauungstrakts zeigte eine chronische atrophische Entzündung der Magenschleimhaut. Die Ergebnisse der folgenden Tests waren normal: Eisen, Folsäure, Cortisol, Thyreoidea-stimulierendes Hormon, freies Thyroxin, schnelles Plasmareagin und serologische Tests auf das humane Immundefizienz-Virus, Hepatitis-B-Virus und Hepatitis-C-Virus. Es wurde eine Behandlung mit intravenösem Vitamin B12 begonnen. Die Patienten entwickelten sich zufriedenstellend, mit teilweiser Rückbildung der Hautläsionen und vollständiger Remission der hämatologischen Anomalien nach 5 Monaten Nachbeobachtung (Tabelle 1).

Vitamin B12 spielt eine wichtige Rolle bei der Synthese von DNA und RNA, indem es als Enzym-Cofaktor wirkt.1 Ein Vitamin-B12-Mangel tritt in der Regel subakut auf und beginnt, wenn die Reserven des Körpers erschöpft sind. Der Mangel kann durch eine Reihe von Ernährungsproblemen verursacht werden, einschließlich eines Mangels an intrinsischem Faktor, Achlorhydrie, Ileuskrankheit, Unterernährung und Malabsorptionssyndromen.2 Diagnose und Behandlung sind von großer klinischer Bedeutung, vor allem wegen der fortschreitenden hämatologischen und neurologischen Beteiligung.

Die folgenden kutanen Manifestationen sind beschrieben worden: generalisierte Hyperpigmentierung, Glossitis, Nagelanomalien und vorzeitiges Ergrauen. Die Hyperpigmentierung ist häufig an den Gliedmaßen ausgeprägter, vor allem auf dem Hand- und Fußrücken, in den Beugebereichen und gelegentlich an den Nägeln, der Zunge und den Mundschleimhäuten.3 Da es sich bei der Hyperpigmentierung um ein unspezifisches Symptom handelt, sollte in solchen Fällen ein breites Spektrum an Differentialdiagnosen in Betracht gezogen werden: Diabetes mellitus, Addison-Krankheit, Cushing-Syndrom, postinflammatorische Läsionen, Amyloidose, Melanose der Haut, Schwermetallablagerungen, Schilddrüsenerkrankungen, Tumore, Arzneimittelreaktionen und Porphyria cutanea tarda, um nur einige zu nennen.4

Die Pathophysiologie der Hyperpigmentierung ist immer noch umstritten. Die erste Hypothese wurde von Gilliam und Cox5 aufgestellt, die berichteten, dass Patienten mit Vitamin-B12-Mangel einen verminderten Gehalt an reduziertem Glutathion (GSH) aufweisen. Es ist bekannt, dass GSH die Tyrosinase-Aktivität und folglich die Melanogenese hemmt. Niedrige GSH-Spiegel ermöglichen eine erhöhte Tyrosinase-Aktivität und begünstigen damit eine Zunahme der Melanogenese. Griepp6 schlug eine Hypothese vor, die Biopterin, eine für die Hydroxylierung von Phenylalanin wesentliche Substanz, einbezieht. In Anbetracht der Rolle von Phenylalanin bei der Melaninsynthese könnte ein hoher Gehalt an dieser Aminosäure die Hyperpigmentierung erklären. Marks3 stellte die Hypothese auf, dass eine Veränderung des Ortes und der Verteilung von Melanin eine Rolle spielen könnte, da er feststellte, dass die megaloblastische Anämie mit einer Störung des Melanintransports und des Melanineinbaus in Keratinozyten einhergeht.

Die genaue Erkennung der kutanen Manifestationen und einer eventuellen systemischen Beteiligung ist für die Diagnosestellung von wesentlicher Bedeutung. Blutuntersuchungen können Makrozytose, unreife Zellkerne und hypersegmentierte Granulozyten aufzeigen. Es kann zu einem Anstieg der Serumbilirubin- und Laktatdehydrogenase-Werte kommen, wie es im vorliegenden Fall der Fall war. Die Sensitivität niedriger Serum-Vitamin-B12-Konzentrationen (

(g/ml)) liegt zwischen 65 % und 95 %,1 so dass dieser Befund durch andere Tests mit höherer Sensitivität ergänzt werden muss. Methylmalonsäurewerte über 400 nmol/l und Homocysteinwerte über 21 μmol/l haben eine Empfindlichkeit von 98 % bzw. 96 %.1 Sobald die Diagnose bestätigt ist, sollte die Ursache des Mangels untersucht werden. In schweren Fällen ist zu bedenken, dass die häufigste Ursache für einen Vitamin-B12-Mangel eine Autoimmun-Gastritis ist.7

Bei unserem Patienten ergaben weitere Tests und Untersuchungen hohe Titer von Antikörpern gegen Parietalzellen und Intrinsic Factor sowie eine chronische atrophische Entzündung der Magenschleimhaut. Diese Befunde stützten die Diagnose einer Autoimmun-Gastritis. Es sollte jedoch beachtet werden, dass der Patient mit Metformin behandelt wurde, einem Medikament, das mit verminderten Serumspiegeln von Vitamin B12 in Verbindung gebracht wurde. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse ergab, dass die Behandlung mit Metformin signifikant mit einer erhöhten Inzidenz von Vitamin-B12-Mangel und verringerten Serumspiegeln verbunden ist.8 Es ist daher möglich, dass die Ätiologie in diesem Fall zweifach war.

Histologie kann epidermale Verdünnung, vakuoläre Veränderungen und nukleäre Elongation von Keratinozyten, eine erhöhte Anzahl von Melanozyten in den basalen Schichten und das Vorhandensein zahlreicher Melanophagen in der papillären Dermis zeigen.3,9 Die Elektronenmikroskopie zeigt intrazytoplasmatische Desmosomen, zahlreiche aggregierte Bündel von Tonofilamenten im Zytoplasma der Keratinozyten und stark kondensierte Keratohyalin-Granula.10 Im vorliegenden Fall stimmten die Ergebnisse der beiden durchgeführten histologischen Untersuchungen nicht mit den oben beschriebenen Befunden überein und deuteten eher auf eine unerwünschte Arzneimittelwirkung hin. Die mögliche komplementäre Rolle in der Ätiologie eines der Medikamente dieses Patienten könnte diese Befunde erklären, und die mit der Arzneimittelreaktion verbundenen histologischen Veränderungen könnten diejenigen überdeckt haben, die häufiger bei Vitamin-B12-Mangel gefunden werden.

Die empfohlene Behandlung basiert auf der Verabreichung von Vitamin B12 entweder oral, intravenös oder intramuskulär; es gibt eine Reihe von Behandlungsprotokollen. In einer randomisierten klinischen Studie, in der eine orale und eine parenterale Therapie verglichen wurden, zeigten beide Gruppen nach 4 Monaten eine ähnliche Verringerung des mittleren korpuskulären Volumens und einen Anstieg des Hämatokrits.11

Der vorliegende Fall verdeutlicht den kausalen Zusammenhang zwischen einem Vitamin-B12-Mangel und einer generalisierten Hyperpigmentierung der Haut, eine Assoziation, die eine Vielzahl dermatologischer Manifestationen aufweist. Der klinische Verdacht spielt eine grundlegende Rolle im diagnostischen Prozess und ist bei Patienten mit höherem Risiko, einschließlich Vegetariern, unterernährten Patienten, älteren Menschen und Patienten, die an Malabsorptionssyndromen leiden oder sich einer Gastrektomie oder bariatrischen Operation unterzogen haben, höher.