4.25.4 Hochpathogene und potenziell pandemische H5N1-Vogelgrippeviren und der molekulare Mechanismus der Übertragung der Viren auf den Menschen
Es wurde angenommen, dass das Wirtsspektrum der Vogelgrippeviren die Vogelgrippeviren nicht direkt auf den Menschen überträgt. Tatsächlich stammten die früheren Grippepandemien wie H2N2 (Asiatische Grippe 1957) und H3N2 (Hongkong-Grippe 1968) von Vogelviren, die mit dem menschlichen Gen in Schweinen reassortiert wurden. Schweine haben Rezeptoren sowohl für menschliche als auch für Vogelgrippeviren18,19 und können sowohl mit menschlichen als auch mit Vogelgrippeviren infiziert werden; sie sind die Tiere, die in der Natur eng mit Menschen und Vögeln zusammenleben. Schweine waren das „Mischgefäß“,36 was zu einer neuen Mutante führte, die Menschen infizieren kann. Obwohl bei Schweinen die gleichen Virussubtypen (H1N1, H3N2) wie beim Menschen vorkommen, gibt es bei Schweinen genetisch vielfältigere Subtypen von Influenza-A-Viren. Vogelähnliches Schweine-H1N1 tauchte in den späten 1970er Jahren in Europa auf und unterscheidet sich antigenisch und genetisch vom klassischen H1N1-Virus.37 Eine andere Linie von menschenähnlichen Schweineviren ist vor kurzem in den Vereinigten Staaten in der zweiten Hälfte der 1990er Jahre in Schweinen aufgetreten,38 was darauf hindeutet, dass Schweine eine Rolle als Mischgefäß für menschliche, vogelähnliche und andere unterschiedliche Ursprünge spielen können.18,19,36
1997 wurde in Hongkong ein H5N1-Vogelgrippe-A-Virus direkt vom Huhn auf den Menschen übertragen und tötete sechs der 18 infizierten Personen mit einer Mortalitätsrate von 33 %.2-6 Das H5N1-Virus in Hongkong schien nur selten von Mensch zu Mensch übertragbar zu sein. Die H5N1-Vogelgrippe wurde 1997 durch die Keulung des gesamten Geflügels in Hongkong ausgerottet. Der Spender des Hämagglutinin-Gens des H5N1-Stammes von 1997 (A/Gans/Guangdong/1/96 ) zirkulierte jedoch weiterhin in Gänsen im Südosten Chinas39,40 , und dieses Virus wurde bald durch andere Genotypen41 ersetzt, die bei Hühnern, nicht aber bei Enten hoch pathogen waren. Diese H5N1-Viren wurden erneut durch die Schlachtung von Geflügel ausgerottet, nur um 2002 durch weitere Genotypen ersetzt zu werden. Im Februar 2003 tauchte das H5N1-Vogelgrippevirus in einer Familie im Südosten Chinas, einschließlich Hongkong, wieder auf.42 Die Infektion mit dem H5N1-Virus wurde beim Vater und beim Sohn bestätigt. Seit Dezember 2003 hat sich das H5N1-Virus, das extrem hoch pathogene Vogelgrippevirus, über viele asiatische Länder ausgebreitet (Bericht von Lipatov et al).43
Dieses Virus tötete bis zum 1. November 2005 fast 150 Millionen Geflügel in Asien und mindestens 62 Menschen in Thailand,44 Vietnam, Kambodscha und Indonesien. Im weiteren Verlauf des Ausbruchs wurden weitere H5N1-Virusisolate von verschiedenen Vogelarten (Ente, Wachtel, Gans, Krähe und einheimische Vögel) gemeldet. Ein großer Ausbruch des H5N1-Virus bei wandernden Wasservögeln wurde 2005 erstmals aus dem Qinghai-See in Westchina gemeldet, einem Naturschutzgebiet ohne Geflügelfarmen in der Nähe.45 Es wurden 28 H5N1-Viren aus 92 Kloaken-, Luftröhren- und Kotabstrichen und weitere fünf Viren aus Gewebeproben von wild lebenden Wasservögeln isoliert. Der Sequenzvergleich ergab, dass die H5N1-Viren in allen Gensegmenten nahezu identisch waren. Das Hämagglutinin-Gen weist das Motiv der basischen Aminosäuren (QGERRRKKR) im Verbindungspeptid auf, das für die hochpathogene Vogelgrippe charakteristisch ist. Alle Qinghai-Isolate wiesen eine Lys 627-Mutation im PB2-Gen auf, die mit einer erhöhten Virulenz bei Mäusen in Verbindung gebracht wurde.46 Eine phylogenetische Analyse von Hämagglutinin, Neuraminidase und Nukleoprotein zeigte, dass die Qinghai-Viren eng mit dem H5N1-Virus A/Chicken/Shantou/4231/2003 (Genotyp V) der Viren verwandt waren; weitere fünf interne Gene, die durch das Matrix-Protein-Gen repräsentiert werden, waren jedoch eng mit A/Chicken/Shantou/810/2005 (Genotyp Z) verwandt, das 2005 in Südchina isoliert wurde.45 Die Viren aus dem Qinghai-See unterscheiden sich also eindeutig von den Viren, die in Thailand und Vietnam Infektionen beim Menschen verursacht haben. Es wurde über die Genomanalyse von H5N1-Vogelgrippe-A-Viren berichtet, die von Geflügel und anderen Tieren47 sowie von Menschen48 in Thailand isoliert wurden. Das H5N1-Virus wurde auch von Tigern und Leoparden in Thailand isoliert.49-52 Kürzlich konnten Hauskatzen experimentell mit dem H5N1-Virus infiziert werden, und es wird vermutet, dass die Katze als Zwischenwirt zwischen Vogel und Mensch fungieren könnte.53 Es wurde über eine wahrscheinliche Übertragung des Vogelgrippevirus H5N1 von Tiger zu Tiger in Thailand berichtet.52 Es wurde über die Übertragung des Pferdegrippevirus (H3N8) auf Rennhunde und Windhunde berichtet.54 Es wurde auch berichtet, dass das H5N1-Virus aus Schweinen in Vietnam und China isoliert wurde, die als Zwischenwirt zwischen Vögeln und Menschen fungieren. Somit können die H5N1-Viren die Beschränkung des Wirtsbereichs leicht überwinden. Molekulare Veränderungen im Hämagglutinin des H5N1-Virus deuten auf eine adaptive Evolution im neuen Wirt hin.
Der molekulare Mechanismus der H5N1-Übertragung auf den Menschen in Vietnam und Thailand 2004 ist noch unklar. Die einzigartige Substitution Ser239Asn (Ser227Asn in der H3-Nummerierung), die in Viren identifiziert wurde, die von zwei Patienten (einem Jungen und seinem Vater) mit H5N1-Influenza nach einem Besuch in der chinesischen Provinz Fujian im Jahr 20036,42 isoliert wurden, wurde in keinem anderen H5N1-Virus beobachtet. Wir55 haben die Rezeptorbindungsspezifität des Isolats (A/Hong Kong/212/03) des Jungen, der während eines Besuchs in der Provinz Fujian engen Kontakt zu lebenden Hühnern hatte, charakterisiert, und festgestellt, dass das Virus sowohl an Neu5Acα2-3Gal- als auch an Neu5Acα2-6Gal-Sequenzen bindet, und zwar unter der Bedingung, dass das Referenzvirus von Ente (A/Ente/Hongkong/836/80, A/Ente Hongkong/200/01) und Mensch (A/Neukaledonien/20/99, A/Memphys/1/71) an Neu5Acα2-3Gal bzw. Neu5Acα2-6Gal bindet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Virus nach seiner Übertragung von einem Vogel auf einen Menschen die Fähigkeit erworben haben könnte, Neu5Acα2-6Gal zu erkennen. Dieses Konzept steht im Einklang mit dem aktuellen Wissensstand, da die HAs der ersten verfügbaren Stämme aller Pandemien des 20. Jahrhunderts von Vögeln auf Menschen übertragen wurden.56,57 In jüngerer Zeit haben Mai Le et al.7 die Rezeptorbindungsspezifität des H5N1-Isolats von einem Patienten in Vietnam analysiert. Ein H5N1-Influenzavirus, A/Hanoi/30408/2005, wurde aus einem 14-jährigen vietnamesischen Mädchen isoliert, das vier Tage lang eine prophylaktische Dosis (75 mg einmal täglich) Oseltamivir erhalten hatte und anschließend sieben Tage lang eine therapeutische Dosis (75 mg zweimal täglich) bekam. Das Virus, das gegen Oseltamivir resistent ist, wurde während der prophylaktischen Behandlung isoliert, und nach der Verabreichung höherer Dosen von Oseltamivir wurde kein Virus mehr isoliert. Das Mädchen hatte bekanntermaßen keinen direkten Kontakt zu Geflügel, hatte aber ihren 21-jährigen Bruder gepflegt, während dieser eine dokumentierte H5N1-Virusinfektion hatte. Der Zeitpunkt der Infektion bei diesen beiden Patienten und die Tatsache, dass das Mädchen keinen bekannten Kontakt zu Geflügel hatte, lässt die Möglichkeit aufkommen, dass das Virus vom Bruder auf die Schwester übertragen worden sein könnte. Zehn Klone wurden aus dem Virus gereinigt, und der Oseltamivir-resistente Klon 9 und der empfindliche Klon 7 wurden zur Bestimmung der Rezeptorbindungsspezifität vorgelegt. Es zeigte sich, dass beide Klone an das α2-3- und das α2-6-verknüpfte Polymer gebunden waren. Das Referenzvogelvirus, A/Ente/Mongolei/301/2001, band α2-3-verknüpftes Polymer, aber überhaupt kein α2-6-verknüpftes Polymer; das menschliche Referenzvirus, A/Kawasaki/1/2001, band stark an α2-6-verknüpftes Polymer, aber nur schwach an α2-3-verknüpftes Polymer. Die breiteren Bindungseigenschaften der H5N1-Klone könnten eine gewisse Anpassung an den menschlichen Wirt widerspiegeln. Unsere beiden Experimente mit den H5N1-Isolaten von Menschen in China und Vietnam zeigen, dass das hochpathogene aviäre H5N1-Virus nach seiner Übertragung von einem Vogel auf einen Menschen mutieren und die Fähigkeit erlangen kann, den menschlichen Neu5Acα2-6Gal-Rezeptor zu erkennen, der sich leicht von Mensch zu Mensch ausbreitet, und dann eine schwerere Pandemie als die Spanische Grippe von 1918 in der menschlichen Welt auslösen kann. Besonders besorgniserregend ist, dass vielleicht nur eine oder zwei Aminosäureänderungen in der viralen Rezeptorbindungsstelle des H5N1-Virus-Hämagglutinins erforderlich sind, um den Tropismus des H5-Hämagglutinins von vogelartigen zu menschlichen Rezeptoren zu ändern.7
Im Jahr 1999 wurde das Vogelgrippevirus H9N2 auch auf zwei Kinder in Hongkong übertragen und verursachte eine leichte Grippe. Unsere Gruppe58 und Matrosovich et al.59 wiesen nach, dass einige H9N2-Influenzaviren, die aus Wachteln in China isoliert wurden, bereits eine Vorliebe für die Bindung an Neu5Acα2-6Gal-Rezeptoren wie beim menschlichen Stamm erworben haben, was darauf hindeutet, dass dieses Virus das Potenzial hat, eine Übertragung von Mensch zu Mensch zu verursachen, obwohl der Fall bisher noch nicht gemeldet wurde. Diese Ergebnisse zeigen, dass Vogelgrippeviren, die den Neu5Acα2-3Gal-Rezeptor erkennen, im Körper des infizierten Vogels während ihrer Zirkulation in der Vogelwelt zu einem menschlichen Typ mutieren können, der an den menschlichen Rezeptor Neu5Acα2-6Gal-Sialosugar-Ketten bindet. H9N2-Viren wurden auch bei Schweinen in Hongkong nachgewiesen,60 und sind jetzt bei Hausgeflügel in Eurasien panzootisch.61 Diese Ergebnisse belegen, dass H9N2-Viren eine potenzielle Rolle als Erreger einer Influenzapandemie spielen.
Im März 2003 tauchte der pathogene Subtyp H7N7 des Vogelgrippe-A-Virus bei Geflügel in den Niederlanden auf. Das Virus wurde auf den Menschen übertragen. Ein Tierarzt starb, und bei mindestens 82 Personen trat eine Bindehautentzündung auf.62,63 Die Rezeptorbindungsspezifitäten des aus Hühnern und Menschen isolierten Virus H7N7 und der molekulare Mechanismus der Virusübertragung vom Vogel auf den Menschen sind noch unbekannt. Die jüngsten Infektionen des Menschen mit den Vogelgrippeviren H5N1, H9N2 und H7N7 lassen die Gefahr der Entstehung neuer mutierter Influenzaviren befürchten, die sich leicht von Mensch zu Mensch verbreiten und so die Voraussetzungen für den weltweiten Ausbruch hochpathogener Influenzaviren schaffen könnten.
Die hochpathogenen und potenziell pandemischen Vogelgrippeviren des Typs H5N1 sind inzwischen endemisch und in Asien beheimatet und breiten sich derzeit nach Russland und in europäische Länder aus, so dass sie möglicherweise nicht leicht auszurotten sind.41 Langfristige Bekämpfungsmaßnahmen sind erforderlich, um diese Bedrohung für die öffentliche und veterinärmedizinische Gesundheit in dieser Region und möglicherweise weltweit zu verringern.64 Es ist unbedingt erforderlich, dass Ausbrüche einer H5N1-Seuche bei Geflügel in Asien schnell und nachhaltig bekämpft werden.