Auf der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für COVID-19 richten viele Forscher ihre Aufmerksamkeit auf ein bestimmtes Protein, das es dem Virus ermöglicht, menschliche Zellen zu infizieren. Das als Angiotensin-Converting Enzyme 2 oder ACE2-Rezeptor bezeichnete Protein ist der Eintrittspunkt für das Coronavirus, an dem es eine Vielzahl menschlicher Zellen infizieren kann. Könnte dies ein entscheidender Faktor für die Behandlung dieser Krankheit sein?
Wir sind Wissenschaftler mit Fachkenntnissen in Pharmakologie, Molekularbiologie und Biochemie, die sich stark für die Anwendung dieser Fähigkeiten bei der Entdeckung neuer Therapien für menschliche Krankheiten einsetzen. Insbesondere haben alle drei Autoren Erfahrung in der Untersuchung der Angiotensin-Signalübertragung bei verschiedenen Krankheiten, einem biochemischen Signalweg, der bei COVID-19 eine zentrale Rolle zu spielen scheint. Im Folgenden werden einige der wichtigsten Punkte erläutert, die erklären, warum dieses Protein so sehr im Mittelpunkt steht.
- Was ist der ACE2-Rezeptor?
- Wo im Körper ist es zu finden?
- Welche Rolle spielt ACE2 normalerweise im Körper?
- Hat jeder Mensch die gleiche Anzahl von ACE2 auf seinen Zellen?
- Bestimmt die Menge der Rezeptoren, ob jemand mehr oder weniger krank wird?
- Welche Organe werden durch SARS-CoV-2 am stärksten geschädigt?
- Was sind ACE-Hemmer? Sind sie eine mögliche Behandlung oder Prophylaxe für SARS-CoV-2?
- Neue klinische Studie testet ACE-Hemmer gegen SARS-CoV-2
Was ist der ACE2-Rezeptor?
ACE2 ist ein Protein auf der Oberfläche vieler Zelltypen. Es ist ein Enzym, das – durch Zerschneiden des größeren Proteins Angiotensinogen – kleine Proteine erzeugt, die dann Funktionen in der Zelle regulieren.
Das SARS-CoV-2-Virus bindet sich mit Hilfe des stachelartigen Proteins auf seiner Oberfläche an ACE2 – wie ein Schlüssel, der in ein Schloss gesteckt wird – bevor es in die Zellen eindringt und sie infiziert. ACE2 fungiert also als zelluläres Eingangstor – ein Rezeptor – für das Virus, das COVID-19 verursacht.
Wo im Körper ist es zu finden?
ACE2 kommt in vielen Zelltypen und Geweben vor, darunter in Lunge, Herz, Blutgefäßen, Nieren, Leber und Magen-Darm-Trakt. Es ist in Epithelzellen vorhanden, die bestimmte Gewebe auskleiden und Schutzbarrieren bilden.
Der Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid zwischen der Lunge und den Blutgefäßen erfolgt über diese Epithelschicht in der Lunge. ACE2 ist im Epithel von Nase, Mund und Lunge vorhanden. In der Lunge ist ACE2 besonders häufig auf Pneumozyten vom Typ 2 zu finden, einem wichtigen Zelltyp in den Kammern der Lunge, den Alveolen, in denen Sauerstoff aufgenommen und überschüssiges Kohlendioxid abgegeben wird.
Welche Rolle spielt ACE2 normalerweise im Körper?
ACE2 ist ein wesentliches Element in einem biochemischen Weg, der für die Regulierung von Prozessen wie Blutdruck, Wundheilung und Entzündungen entscheidend ist und als Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) bezeichnet wird.
ACE2 trägt dazu bei, die zahlreichen Aktivitäten eines Proteins namens Angiotensin II (ANG II) zu modulieren, das den Blutdruck und die Entzündung erhöht und damit die Schädigung der Blutgefäßauskleidung und verschiedene Arten von Gewebeschäden verstärkt. ACE2 wandelt ANG II in andere Moleküle um, die den Wirkungen von ANG II entgegenwirken.
Von größter Bedeutung für COVID-19 ist, dass ANG II die Entzündung und das Absterben von Zellen in den Lungenbläschen verstärken kann, die für den Sauerstofftransport in den Körper von entscheidender Bedeutung sind; diese schädlichen Auswirkungen von ANG II werden durch ACE2 verringert.
Wenn das SARS-CoV-2-Virus an ACE2 bindet, verhindert es, dass ACE2 seine normale Funktion zur Regulierung der ANG-II-Signalgebung ausübt. Dadurch wird die Wirkung von ACE2 „gehemmt“, wodurch die ANG-II-Signalübertragung gebremst wird und mehr ANG-II zur Verfügung steht, um das Gewebe zu schädigen. Diese „verringerte Bremswirkung“ trägt wahrscheinlich zur Schädigung, insbesondere der Lunge und des Herzens, bei COVID-19-Patienten bei.
Hat jeder Mensch die gleiche Anzahl von ACE2 auf seinen Zellen?
Nein. ACE2 ist bei allen Menschen vorhanden, aber die Menge kann von Person zu Person und in verschiedenen Geweben und Zellen variieren. Einiges deutet darauf hin, dass ACE2 bei Patienten mit Bluthochdruck, Diabetes und koronarer Herzkrankheit erhöht sein kann. Studien haben ergeben, dass ein Mangel an ACE2 (bei Mäusen) mit schweren Gewebeschäden im Herzen, in der Lunge und in anderen Gewebetypen verbunden ist.
Bestimmt die Menge der Rezeptoren, ob jemand mehr oder weniger krank wird?
Das ist unklar. Das SARS-CoV-2-Virus benötigt ACE2, um Zellen zu infizieren, aber die genaue Beziehung zwischen ACE2-Spiegeln, viraler Infektiosität und Schwere der Infektion ist nicht gut verstanden.
Abgesehen von seiner Fähigkeit, das SARS-CoV-2-Virus zu binden, hat ACE2 jedoch schützende Wirkungen gegen Gewebeschäden, indem es die pathologischen Auswirkungen von ANG II abschwächt.
Wenn die Menge an ACE2 reduziert ist, weil das Virus den Rezeptor besetzt, können Personen anfälliger für schwere Erkrankungen durch COVID-19 sein. Das liegt daran, dass genügend ACE2 zur Verfügung steht, um das Eindringen des Virus zu erleichtern, aber die Verringerung des verfügbaren ACE2 trägt zu einer stärkeren ANG II-vermittelten Schädigung bei. Insbesondere erhöht eine Verringerung von ACE2 die Anfälligkeit für Entzündungen, Zelltod und Organversagen, vor allem im Herzen und in der Lunge.
Welche Organe werden durch SARS-CoV-2 am stärksten geschädigt?
Die Lunge ist der primäre Ort der Schädigung durch eine SARS-CoV-2-Infektion, die COVID-19 verursacht. Das Virus erreicht die Lunge nach dem Eindringen über die Nase oder den Mund.
ANG II treibt die Lungenschädigung voran. Wenn die ACE2-Aktivität abnimmt (weil das Virus daran bindet), kann ACE2 das ANG-II-Protein nicht abbauen, was bedeutet, dass mehr davon vorhanden ist und Entzündungen und Schäden im Körper verursacht.
Das Virus wirkt sich auch auf andere Gewebe aus, die ACE2 exprimieren, darunter das Herz, wo es zu Schäden und Entzündungen (Myokarditis) kommen kann. Auch die Nieren, die Leber und der Verdauungstrakt können geschädigt werden. Auch die Blutgefäße können geschädigt werden.
In einer kürzlich erschienenen Forschungsarbeit haben wir argumentiert, dass ein Schlüsselfaktor, der die Schwere der Schädigung bei Patienten mit COVID-19 bestimmt, eine abnorm hohe ANG II-Aktivität ist.
Was sind ACE-Hemmer? Sind sie eine mögliche Behandlung oder Prophylaxe für SARS-CoV-2?
Angiotensin Converting Enzyme (ACE, auch bekannt als ACE1) ist ein weiteres Protein, das auch in Geweben wie der Lunge und dem Herzen vorkommt, wo ACE2 vorhanden ist. Medikamente, die die Wirkung von ACE1 hemmen, werden ACE-Hemmer genannt. Beispiele für diese Medikamente sind Ramipril, Lisinopril und Enalapril. Diese Medikamente blockieren die Wirkung von ACE1, nicht aber von ACE2. ACE1 steuert die Produktion von ANG II. ACE1 und ACE2 stehen also in einer „Yin-Yang“-Beziehung: ACE1 erhöht die Menge an ANG II, während ACE2 die Menge an ANG II reduziert.
Indem sie ACE1 hemmen, reduzieren ACE-Hemmer die Menge an ANG II und dessen Fähigkeit, den Blutdruck zu erhöhen und Gewebe zu schädigen. ACE-Hemmer werden üblicherweise für Patienten mit Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Nierenerkrankungen verschrieben.
Eine weitere häufig verschriebene Medikamentenklasse, die Angiotensinrezeptorblocker (ARB, z. B. Losartan, Valsartan usw.), haben ähnliche Wirkungen wie ACE-Hemmer und können auch bei der Behandlung von COVID-19 nützlich sein.
Der Beweis für eine schützende Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptorblockern bei Patienten mit COVID-19 wurde in einer kürzlich erschienenen Arbeit erbracht, die von einem von uns – Dr. Loomba – mitverfasst wurde.
Es gibt keine Beweise für eine prophylaktische Einnahme dieser Medikamente; wir raten den Lesern nicht, diese Medikamente in der Hoffnung einzunehmen, dass sie COVID-19 verhindern können. Wir möchten betonen, dass Patienten diese Medikamente nur auf Anweisung ihres Arztes einnehmen sollten.
Neue klinische Studie testet ACE-Hemmer gegen SARS-CoV-2
In Zusammenarbeit mit einer multidisziplinären Forschergruppe hat Dr. Loomba hat in Zusammenarbeit mit einer multidisziplinären Forschergruppe eine multizentrische (randomisierte, doppelt verblindete, placebokontrollierte) klinische Studie initiiert, um die Wirksamkeit von Ramipril – einem ACE-Hemmer – im Vergleich zu einem Placebo bei der Verringerung der Sterblichkeit, der Aufnahme in die Intensivstation oder der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung bei Patienten mit COVID-19 zu untersuchen.