Was ist der angemessene Einsatz von Antibiotika bei akuten Exazerbationen der COPD?

Fall

Ein 58-jähriger männlicher Raucher mit mittelschwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (FEV1 56 % vorhergesagt) wird zum zweiten Mal in diesem Jahr mit einer akuten Exazerbation der COPD eingeliefert. Er stellte sich in der Notaufnahme mit verstärktem produktivem Husten und Kurzatmigkeit vor, ähnlich wie bei früheren Exazerbationen. Er leugnet Fieber, Myalgien oder Symptome der oberen Atemwege. Bei der körperlichen Untersuchung fällt das beidseitige inspiratorische und exspiratorische Keuchen auf. Sein Sputum ist eitrig. Er erhält eine kontinuierliche Verneblungstherapie und eine Dosis orales Prednison, aber seine Dyspnoe und das Keuchen bleiben bestehen. Auf dem Röntgenbild der Brust ist kein Infiltrat zu erkennen.

Sollte dieser Patient mit Antibiotika behandelt werden, und wenn ja, welches Regime ist am besten geeignet?

Überblick

Akute Exazerbationen der COPD (AECOPD) stellen eine große gesundheitliche Belastung dar, da sie mehr als 2,4 % aller Krankenhauseinweisungen ausmachen und erhebliche Morbidität, Mortalität und Kosten verursachen.1 In den Jahren 2006 und 2007 lag die COPD-Sterblichkeit in den Vereinigten Staaten bei über 39 Todesfällen pro 100.000 Menschen, und kürzlich wurde geschätzt, dass die Krankenhauskosten im Zusammenhang mit COPD jährlich 13 Milliarden US-Dollar übersteigen.2 Bei Patienten mit AECOPD kommt es außerdem zu einer verminderten Lebensqualität und einer schnelleren Verschlechterung der Lungenfunktion, was die Notwendigkeit einer rechtzeitigen und angemessenen Behandlung unterstreicht.1

In mehreren Leitlinien wurden Behandlungsstrategien vorgeschlagen, die heute als Standardbehandlung bei AECOPD gelten.3,4,5,6 Dazu gehören der Einsatz von Kortikosteroiden, bronchienerweiternden Mitteln und in ausgewählten Fällen auch Antibiotika. Während der Einsatz von Steroiden und Bronchodilatatoren bei AECOPD gut belegt ist, wird die Debatte über den angemessenen Einsatz von Antibiotika bei der Behandlung akuter Exazerbationen fortgesetzt. Es gibt eine Vielzahl potenzieller Faktoren, die zu AECOPD führen können, darunter Viren, Bakterien und häufige Schadstoffe; daher ist eine antibiotische Behandlung möglicherweise nicht bei allen Patienten mit Exazerbationen angezeigt. Darüber hinaus sind die Risiken einer Antibiotikabehandlung – einschließlich unerwünschter Arzneimittelwirkungen, der Selektion arzneimittelresistenter Bakterien und der damit verbundenen Kosten – nicht unerheblich.

Bei etwa 50 % der Patienten mit AECOPD spielen jedoch bakterielle Infektionen eine Rolle, und für diese Patientengruppe kann der Einsatz von Antibiotika erhebliche Vorteile bringen.7

Interessanterweise hat eine retrospektive Kohortenstudie mit 84.621 Patienten, die wegen AECOPD aufgenommen wurden, gezeigt, dass 85 % der Patienten irgendwann während des Krankenhausaufenthalts Antibiotika erhielten.8

Unterstützung für Antibiotika

In mehreren randomisierten Studien wurden die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit AECOPD, die Antibiotika erhielten, mit denen von Patienten verglichen, die Placebos erhielten. Die meisten dieser Studien hatten einen geringen Stichprobenumfang und untersuchten nur ββ-Laktam- und Tetrazyklin-Antibiotika in einem ambulanten Umfeld; es gibt nur wenige Daten für stationäre Patienten und neuere Medikamente. Dennoch wurde eine Antibiotikabehandlung mit einem geringeren Risiko nachteiliger Folgen bei AECOPD in Verbindung gebracht.

Eine Meta-Analyse zeigte, dass Antibiotika die Zahl der Behandlungsfehler um 66 % und die Sterblichkeit im Krankenhaus um 78 % in der Untergruppe der Studien mit stationär behandelten Patienten verringerten.8 In ähnlicher Weise ergab die Analyse einer großen retrospektiven Kohorte von Patienten, die wegen AECOPD stationär behandelt wurden, ein deutlich geringeres Risiko von Behandlungsfehlern bei antibiotisch behandelten Patienten im Vergleich zu unbehandelten Patienten.9 Insbesondere wiesen behandelte Patienten eine geringere Sterblichkeitsrate im Krankenhaus und eine geringere Wahrscheinlichkeit einer erneuten mechanischen Beatmung während des Index-Krankenhausaufenthalts auf.

Daten deuten auch darauf hin, dass sich eine Antibiotikabehandlung während der Exazerbationen günstig auf nachfolgende Exazerbationen auswirken könnte.10 In einer retrospektiven Studie an 18 928 niederländischen Patienten mit AECOPD wurden die Ergebnisse von Patienten, die im Rahmen ihrer Therapie Antibiotika (am häufigsten Doxycyclin oder ein Penicillin) erhalten hatten, mit denen verglichen, die dies nicht taten. Die Autoren wiesen nach, dass die mediane Zeit bis zur nächsten Exazerbation bei den Patienten, die Antibiotika erhielten, signifikant länger war.10 Darüber hinaus waren sowohl die Sterblichkeit als auch das Gesamtrisiko, eine weitere Exazerbation zu entwickeln, in der Antibiotikagruppe signifikant geringer, wobei die mediane Nachbeobachtungszeit etwa zwei Jahre betrug.

Indikationen für Antibiotika

Klinische Symptome. In einer bahnbrechenden Studie von Anthonisen und Kollegen wurden drei klinische Kriterien festgelegt, die in nachfolgenden Studien und in der klinischen Praxis die Grundlage für die Behandlung der AECOPD mit Antibiotika bilden.11 Zu diesen oft als „Kardinalsymptome“ der AECOPD bezeichneten Symptomen gehören erhöhte Dyspnoe, Sputumvolumen und Sputum purulence. In dieser Studie wurden 173 ambulante COPD-Patienten zu Beginn einer Exazerbation randomisiert einer 10-tägigen Antibiotikagabe oder einem Placebo unterzogen und klinisch beobachtet. Die Autoren stellten fest, dass die mit Antibiotika behandelten Patienten eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit hatten, einen Behandlungserfolg zu erzielen, der als Abklingen aller Exazerbationssymptome innerhalb von 21 Tagen definiert ist (68,1 % gegenüber 55,0 %, P<0,01).

Wichtig ist, dass bei den behandelten Patienten auch die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Verschlechterung nach 72 Stunden signifikant geringer war (9,9 % gegenüber 18,9 %, P<0,05). Patienten mit Exazerbationen des Typs I, die durch alle drei Kardinalsymptome gekennzeichnet sind, profitierten am ehesten von einer Antibiotikatherapie, gefolgt von Patienten mit Exazerbationen des Typs II, bei denen nur zwei der Symptome vorhanden waren. Spätere Studien haben gezeigt, dass die Sputumpurulenz gut mit dem Vorhandensein einer akuten bakteriellen Infektion korreliert und daher ein zuverlässiger klinischer Indikator für Patienten sein kann, die wahrscheinlich von einer Antibiotikatherapie profitieren.12

Labordaten. Während die Eiterbildung im Sputum mit einer bakteriellen Infektion in Verbindung gebracht wird, ist die Sputumkultur weniger zuverlässig, da pathogene Bakterien häufig sowohl von Patienten mit AECOPD als auch mit stabiler COPD isoliert werden. Tatsächlich kann die Prävalenz der bakteriellen Besiedlung bei mittelschwerer bis schwerer COPD bis zu 50 % betragen.13 Daher wird eine positive bakterielle Sputumkultur bei fehlender Eiterbildung oder anderen Anzeichen einer Infektion nicht als alleinige Grundlage für die Verschreibung von Antibiotika empfohlen.

Serum-Biomarker, vor allem C-reaktives Protein (CRP) und Procalcitonin, wurden als neuerer Ansatz zur Identifizierung von Patienten untersucht, die von einer Antibiotikatherapie bei AECOPD profitieren könnten. In Studien wurde ein erhöhter CRP-Spiegel bei AECOPD nachgewiesen, insbesondere bei Patienten mit eitrigem Sputum und positiven bakteriellen Sputumkulturen.12 Procalcitonin ist bevorzugt bei bakteriellen Infektionen erhöht.

Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie bei stationär behandelten Patienten mit AECOPD zeigte eine signifikante Verringerung des Antibiotikaeinsatzes auf der Grundlage niedriger Procalcitoninspiegel, ohne dass dies negative Auswirkungen auf die klinische Erfolgsrate, die Krankenhaussterblichkeit, den nachfolgenden Antibiotikabedarf oder die Zeit bis zur nächsten Exazerbation hatte.14 Aufgrund widersprüchlicher Belege ist die Verwendung dieser Marker als Richtschnur für die Verabreichung von Antibiotika bei AECOPD jedoch noch nicht endgültig geklärt.14,15 Darüber hinaus sind diese Laborergebnisse am Ort der Behandlung oft nicht verfügbar, was ihren Nutzen bei der Entscheidung über die Einleitung von Antibiotika möglicherweise einschränkt.

Schweregrad der Erkrankung. Der Schweregrad der Erkrankung ist ein wichtiger Faktor für die Entscheidung, AECOPD mit Antibiotika zu behandeln. Bei Patienten mit fortgeschrittener, zugrundeliegender Atemwegsobstruktion, gemessen am FEV1-Wert, ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass die AECOPD bakteriell bedingt ist.16 Darüber hinaus erhöhen klinische Ausgangsmerkmale wie fortgeschrittenes Alter und Begleiterkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes, das Risiko schwerer Exazerbationen.17

Eine Meta-Analyse placebokontrollierter Studien ergab, dass Patienten mit schweren Exazerbationen wahrscheinlich von einer Antibiotikatherapie profitieren, während bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Exazerbationen keine Verringerung der Behandlungsfehler- oder Sterblichkeitsrate zu verzeichnen war.18 Auch bei Patienten mit akutem Atemversagen, das eine intensivmedizinische Betreuung und/oder Unterstützung durch ein Beatmungsgerät (nicht-invasiv oder invasiv) erforderlich macht, hat sich gezeigt, dass sie von einer Antibiotikatherapie profitieren.19

Die aktuellen klinischen Leitlinien unterscheiden sich geringfügig in ihren Empfehlungen, wann Antibiotika bei AECOPD verabreicht werden sollten (siehe Tabelle 1). Die vorliegenden Erkenntnisse sprechen jedoch für eine Antibiotikabehandlung bei Patienten mit zwei oder drei Kardinalsymptomen, insbesondere bei Patienten mit erhöhter Sputumpurulenz und bei Patienten mit schwerer Erkrankung (d. h. vorbestehender fortgeschrittener Atemwegsobstruktion und/oder Exazerbationen, die eine mechanische Beatmung erfordern). Umgekehrt haben Studien gezeigt, dass bei vielen Patienten, insbesondere bei Patienten mit leichteren Exazerbationen, die Symptome ohne antibiotische Behandlung abklingen.11,18

Antibiotikawahl bei AECOPD

Risikostratifizierung. Bei Patienten, die wahrscheinlich von einer Antibiotikatherapie profitieren, ist das Verständnis der Beziehung zwischen dem Schweregrad der COPD, den Risikofaktoren für schlechte Ergebnisse und der Mikrobiologie von entscheidender Bedeutung für die klinische Entscheidungsfindung. In der Vergangenheit wurden Bakterien wie Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae und Moraxella catarrhalis mit der Pathogenese der AECOPD in Verbindung gebracht.3,7 Bei Patienten mit einfachen Exazerbationen sollten Antibiotika eingesetzt werden, die auf diese Erreger abzielen (siehe Tabelle 2).

Patienten mit einer schweren zugrunde liegenden Atemwegsobstruktion (d. h. FEV1<50%) und Risikofaktoren für schlechte Ergebnisse, insbesondere kürzliche Krankenhausaufenthalte (≥2 Tage in den vorangegangenen 90 Tagen), häufige Antibiotikagaben (>3 Behandlungen im vorangegangenen Jahr) und schwere Exazerbationen, sind eher mit resistenten Stämmen oder gramnegativen Organismen infiziert.3,7 Vor allem Pseudomonas aeruginosa gibt in dieser Bevölkerungsgruppe zunehmend Anlass zur Sorge. Bei Patienten mit komplizierten Exazerbationen sollten empirische Antibiotika mit breiterer Abdeckung eingesetzt werden (siehe Tabelle 2).

Vor diesem Hintergrund müssen Patienten, die die Kriterien für eine Behandlung erfüllen, zunächst nach dem Schweregrad der COPD und den Risikofaktoren für schlechte Ergebnisse stratifiziert werden, bevor eine Entscheidung über ein bestimmtes Antibiotikum getroffen wird. Abbildung 1 skizziert ein empfohlenes Vorgehen für die Verabreichung von Antibiotika bei AECOPD. Bei der optimalen Auswahl der Antibiotika müssen die Kosteneffizienz, die lokalen Muster der Antibiotikaresistenz, die Gewebepenetration, die Adhärenz der Patienten und das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen wie Durchfall berücksichtigt werden.

Vergleichende Wirksamkeit. In den aktuellen Behandlungsrichtlinien wird die Verwendung eines bestimmten Antibiotikums bei einfacher AECOPD nicht bevorzugt.3,4,5,6 Da jedoch der Selektionsdruck zu einer In-vitro-Resistenz gegen Antibiotika geführt hat, die traditionell als Erstlinienantibiotika gelten (z. B. Doxycyclin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Amoxicillin), hat der Einsatz von Zweitlinienantibiotika (z. B. Fluorchinolone, Makrolide, Cephalosporine, β-Laktam/β-Laktamasehemmer) zugenommen. Infolgedessen haben mehrere Studien die Wirksamkeit verschiedener antimikrobieller Therapieschemata verglichen.

Eine Meta-Analyse ergab, dass Zweitlinien-Antibiotika im Vergleich zu Erstlinien-Wirkstoffen bei Patienten mit AECOPD eine größere klinische Verbesserung bewirkten, ohne signifikante Unterschiede bei der Sterblichkeit, der mikrobiologischen Eradikation oder dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen.20 In der Untergruppe der Studien, die hospitalisierte Patienten einschlossen, war die klinische Wirksamkeit der Zweitlinienwirkstoffe weiterhin signifikant größer als die der Erstlinienwirkstoffe.

In einer weiteren Metaanalyse wurden Studien verglichen, die nur Makrolide, Chinolone und Amoxicillin-Clavulanat untersuchten, und es wurde kein Unterschied in Bezug auf die kurzfristige klinische Wirksamkeit festgestellt; allerdings gab es schwache Hinweise darauf, dass Chinolone mit einem besseren mikrobiologischen Erfolg und weniger Rückfällen von AECOPD verbunden waren.21 Fluorchinolone werden bei komplizierten Fällen von AECOPD bevorzugt, bei denen ein größeres Risiko für Enterobacteriaceae und Pseudomonas-Spezies besteht.3,7

Dauer der Antibiotikatherapie

Die Dauer der Antibiotikatherapie bei AECOPD wurde eingehend untersucht, wobei randomisierte kontrollierte Studien durchweg keinen zusätzlichen Nutzen von Behandlungen zeigten, die länger als fünf Tage dauern. Eine Metaanalyse von 21 Studien ergab ähnliche klinische und mikrobiologische Heilungsraten bei Patienten, die eine Antibiotikabehandlung von ≤5 Tagen im Vergleich zu >5 Tagen erhielten.22 Eine Untergruppenanalyse der Studien, in denen unterschiedliche Dauern desselben Antibiotikums untersucht wurden, zeigte ebenfalls keinen Unterschied in der klinischen Wirksamkeit, und dieses Ergebnis wurde in einer separaten Metaanalyse bestätigt.22,23

Zu den Vorteilen kürzerer Antibiotikakurse gehören eine bessere Compliance und geringere Resistenzraten. Die übliche Dauer einer Antibiotikatherapie beträgt drei bis sieben Tage, je nach Ansprechen auf die Therapie.3

Zurück zum Fall

Da der Patient keine signifikanten Begleiterkrankungen oder Risikofaktoren aufweist und die Kriterien für eine einfache Exazerbation des Anthonisen-Typs I erfüllt (vermehrte Dyspnoe, Sputum und Sputumpurulenz), wird bei der Aufnahme eine Antibiotikatherapie mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol eingeleitet, zusätzlich zu den zuvor begonnenen Behandlungen mit Steroiden und Bronchodilatoren. Der klinische Zustand des Patienten verbessert sich, und er wird am dritten Tag des Krankenhauses mit einem Rezept für eine fünftägige Antibiotikatherapie entlassen.

Bottom Line

Die Antibiotikatherapie ist bei ausgewählten AECOPD-Patienten wirksam, wobei ein maximaler Nutzen erzielt wird, wenn die Entscheidung zur Behandlung auf einer sorgfältigen Abwägung der charakteristischen klinischen Symptome und der Schwere der Erkrankung beruht. Auswahl und Dauer der Antibiotika sollten sich nach den wahrscheinlichen bakteriellen Ursachen und den aktuellen Leitlinien richten.

Dr. Cunningham ist Assistenzprofessor für Innere Medizin und akademischer Krankenhausarzt in der Abteilung für Krankenhausmedizin an der Vanderbilt University School of Medicine in Nashville, Tennessee. Dr. LaBrin ist Assistenzprofessorin für Innere Medizin und Pädiatrie und akademische Krankenhausärztin an der Vanderbilt. Dr. Markley ist klinischer Ausbilder und akademischer Krankenhausarzt in Vanderbilt.

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