Zusammenfassung
Das Verständnis der Tumorheterogenität könnte die nächste große Herausforderung in der Krebsforschung sein, da die Unterschiede zwischen den Zellen innerhalb eines Tumors wichtige Konsequenzen für die Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen haben können.
Jeder Krebs entwickelt und wächst auf seine eigene Weise und ist einzigartig in Bezug auf die Therapien, auf die er anspricht. Am Memorial Sloan Kettering und an anderen Forschungszentren auf der ganzen Welt wird daran gearbeitet, die molekularen Unterschiede zwischen den Tumoren – die so genannte Intertumor-Heterogenität – zu charakterisieren und mehr Patienten individuelle Behandlungen anzubieten. Das allein ist schon eine gewaltige Aufgabe.
Einigen Wissenschaftlern zufolge reicht es jedoch nicht aus, zu verstehen, wie sich der Tumor eines Menschen von dem eines anderen unterscheidet. Zu diesen Forschern gehört der Biologe Scott W. Lowe von Memorial Sloan Kettering, der das Programm für Krebsbiologie und -genetik und das Geoffrey Beene Cancer Research Center leitet. Er ist der Meinung, dass die nächste große Herausforderung in der Krebsforschung darin bestehen wird, immer tiefer in die Genetik und Biologie der Krankheiten einzelner Patienten einzudringen und die Variationen zwischen Subpopulationen von Tumorzellen zu erforschen.
„Wir werden uns zunehmend des Problems der Heterogenität innerhalb eines Tumors bewusst, d.h. der Tatsache, dass die Tumorzellen einer Person unterschiedlich sein können, je nachdem, wo im Körper sie sich befinden“, sagt er. „Selbst innerhalb desselben Tumors ein und desselben Patienten können sich die Tumorzellen subtil oder sogar dramatisch unterscheiden. Und diese Art von Heterogenität kann sehr wichtige Folgen haben.“
Warum das wichtig ist
Eine Folge davon ist, dass immer ausgefeiltere Instrumente benötigt werden, um die Krebserkrankungen von Patienten zu charakterisieren und ihre Behandlung zu steuern. Die pathologische Untersuchung von Tumoren beruht häufig auf der Nadelbiopsie, einem Verfahren, bei dem kleine Zellproben aus einem Tumor zur Analyse entnommen werden. Wenn die Ärzte es jedoch mit einem sehr heterogenen Krebs zu tun haben, ist der winzige Anteil der Zellen in der Biopsie möglicherweise nicht repräsentativ für die gesamte Tumormasse – was bedeutet, dass wichtige Krankheitsmerkmale übersehen werden könnten.
„Eine potenziell wirksame Therapie könnte übersehen werden, weil der Indikator für dieses Medikament in der Biopsie nicht gefunden wurde“, erklärt Dr. Lowe. „
Die Heterogenität innerhalb des Tumors kann zumindest teilweise auch erklären, warum einige Patienten, die zunächst gut auf ein Krebsmedikament ansprechen, schließlich einen Rückfall erleiden, oft mit neuen Tumoren, die nicht mehr auf die Therapie ansprechen. Je größer die Vielfalt der Zellen in einem Tumor ist, desto größer ist das Risiko, dass sich eine einzelne Zelle an die Art von Stress anpassen kann, die ein Medikament auslöst. Wenn sich diese Zelle dann weiter vermehrt und neues Krebswachstum auslöst, kann sie möglicherweise einen arzneimittelresistenten Tumor erzeugen.
Ein undurchsichtiges Feld
Lassen Sie uns einen Moment innehalten und über die erstaunliche Komplexität von Tumoren nachdenken. Wenn man bedenkt, dass der Krebs eines jeden Menschen anders ist und dass die Krankheit einer Person an sich ein Mikrokosmos von Krebs-Subtypen sein kann, ist es kein Wunder, dass viele Tumore auch nach Jahrzehnten intensiver Forschung schwer zu kontrollieren sind.
„Was wir lernen, ist in gewisser Weise entmutigend“, sagt Dr. Lowe. „Wir wissen seit langem, dass es Abweichungen innerhalb von Tumoren gibt, aber das Ausmaß der Heterogenität innerhalb eines Tumors wurde erst vor kurzem deutlich, als neue Technologien verfügbar wurden, die es uns ermöglichen, einzelne Tumorzellen genau zu untersuchen und ihre Genveränderungen zu erforschen.“
Dennoch bleibt er optimistisch. „Jetzt, da das Bewusstsein für das Problem wächst und wir die Instrumente und Ressourcen aufbauen, um es anzugehen, wird es eine enorme Chance geben, endlich einige der dringendsten Probleme bei Krebs anzugehen – zum Beispiel zu verstehen, warum einige Medikamente versagen und was wir tun können, um dies zu verhindern.“
Neue Ideen für die Therapie
In der Tat hat die Forschung in Dr. Lowes Labor bereits neue Aspekte der Heterogenität innerhalb des Tumors aufgedeckt, die möglicherweise in die Behandlung einfließen könnten. So haben sich viele Studien zu diesem Problem auf die Identifizierung genetischer Unterschiede zwischen den Tumorzellen einer Person konzentriert. In einem kürzlich in Nature erschienenen Bericht haben Dr. Lowe und seine Mitarbeiter jedoch gezeigt, dass die Heterogenität nicht immer genetisch bedingt ist.
Bei der Arbeit an Mausmodellen der akuten lymphoblastischen T-Zell-Leukämie (ALL), einer häufig aggressiven Form von Blutkrebs, fanden die Forscher heraus, dass sich Tumorzellen, selbst genetisch identische, unterschiedlich verhalten können, je nachdem, wo im Körper sie sich befinden. Dies liegt daran, dass die Fähigkeit der Zellen zu wachsen und zu überleben von der Mikroumgebung des Gewebes beeinflusst wird – den nicht krebsartigen Geweben, Zellen und Molekülen, die sich in der Nähe des Tumors befinden.
Die Ergebnisse könnten sich darauf auswirken, wie T-Zell-ALL-Tumore an verschiedenen Körperstellen auf PI3-Kinase-Hemmer reagieren, eine neue Klasse von Medikamenten, die in die klinische Erprobung für diese Krankheit gehen. „Es ist denkbar, dass diese Medikamente gegen Tumore an einigen Körperstellen wirksam sind, an anderen jedoch nicht, je nach den Unterschieden in der lokalen Umgebung“, bemerkt Dr. Lowe.
Die gute Nachricht sei, dass eine Reihe anderer Medikamente, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, auf Zellen oder Moleküle in der Umgebung eines Tumors abzielen und diese Faktoren daran hindern, das Tumorwachstum zu fördern. Die Wissenschaftler hoffen, dass es in Zukunft möglich sein wird, einige schwer zu behandelnde Tumore auszurotten, indem sie Medikamente wie PI3-Kinase-Hemmer, die auf die Tumorzellen wirken, mit Medikamenten kombinieren, die auf die Mikroumgebung des Tumors einwirken.
Aber Dr. Lowe betont, dass noch viel mehr Forschung nötig ist. „Es gibt so viel, was wir noch nicht über die Biologie von Tumoren und ihrer Mikroumgebung wissen“, sagt er, „und wir fangen gerade erst an, die klinischen Auswirkungen der Tumorheterogenität und den Umgang mit ihnen zu verstehen.“