Der Stoffwechsel, die Verteilung und die Ausscheidung von Arzneimitteln können über eine Reihe von Wegen erfolgen, an denen das Cytochrom P450 (CYP)-Enzymsystem (Phase I des Stoffwechsels), konjugative Enzyme wie die Sulfatierung und die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT; Phase II des Stoffwechsels) sowie die Zellmembrantransporter (influx/efflux) beteiligt sein können.(1-3) Darüber hinaus ist inzwischen bekannt, dass viele Arzneimittel durch eine Kombination dieser Stoffwechselwege beeinflusst werden können, was sich sowohl auf ihre Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile als auch auf die pharmakokinetischen Profile anderer Arzneimittel auswirkt. Erschwerend kommt hinzu, dass alle diese Wege bekanntermaßen genetischen Polymorphismen unterliegen, die zu den Unterschieden in den pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der einzelnen Medikamente beitragen können. Für den Kliniker ist es wichtig, den Beitrag dieser Wege zu erkennen und zu würdigen, um die Arzneimitteltherapie in der klinischen Praxis richtig umsetzen zu können.
Im Zusammenhang mit dem Metabolismus eines Medikaments leistet das CYP450-Enzymsystem den größten Beitrag, wobei CYP3A4 das am häufigsten verwendete Enzym im Metabolismus vieler Medikamente ist.(1-3) Der zweitgrößte Beitrag zum Arzneimittelmetabolismus erfolgt durch UGT-Enzyme.(3) Es gibt derzeit mehrere UGT-Enzyme, von denen bekannt ist, dass sie zum Phase-II-Metabolismus vieler der in der klinischen Praxis am häufigsten verschriebenen Medikamente beitragen. Glücklicherweise sind die Anzahl und der Grad der Bedeutung von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die durch die UGT-Enzyme verursacht werden, nicht so problematisch im Vergleich zu denjenigen, die auf dem CYP450-Enzymsystem beruhen.3 Von den elf UGT-Enzymen scheint UGT2B7 zum Metabolismus der meisten Medikamente beizutragen. Das Vorhandensein von UGT2B7 ist ähnlich wie bei anderen Enzymen des Arzneimittelstoffwechsels und umfasst den Darm, die Leber und die Niere. Nach UGT2B7 folgen UGT1A1, UGT1A9 und UGT1A4, was die Anzahl der Medikamente betrifft, die Substrate sind. UGT2B7 wird von bis zu 35 % der auf dem Markt befindlichen Medikamente verwendet, gefolgt von UGT1A4, das von 20 % verwendet wird, und UGT1A1 von 15 %.(3)
Unabhängig von der Perspektive der Bewertung des UGT-Enzymsystems auf den Arzneimittelstoffwechsel ist UGT2B7 daher nach wie vor einer der wichtigsten Faktoren für den Arzneimittelstoffwechsel bei Medikamenten, die Kliniker ihren Patienten wahrscheinlich verschreiben, abgeben und/oder verabreichen werden. Tatsächlich ist es die Hemmung von UGT2B7 durch Valproinsäure, die zu den lebensbedrohlichen Hautausschlägen bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem Antikonvulsivum Lamotrigin (Lamictal) beiträgt.4 Da Lamotrigin nicht viele andere Stoffwechselwege zu durchlaufen hat, kann diese Wechselwirkung mit Valproinsäure die Sicherheit des Patienten erheblich gefährden. Ein weiteres Beispiel für eine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung ist bekanntlich UGT1A1, wobei bekannte Inhibitoren von UGT1A1 (wie Atazanavir, Gemfibrozil und Indinavir) den Patienten, der Irinotecan einnimmt, einem erheblichen Risiko für eine Knochenmarksuppression aussetzen könnten, da Irinotecan für seinen Metabolismus weitgehend von UGT1A1 abhängig ist.(5-7)
Da für den Metabolismus vieler Arzneimittel mehrere andere UGT-Enzyme sowie CYP450-Enzyme und/oder Transporter verwendet werden, führt die Hemmung eines UGT-Enzyms allein bei einigen Arzneimitteln im Allgemeinen nicht zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen.(3) Das bedeutet nicht, dass Arzneimittelwechselwirkungen oder unerwünschte Arzneimittelereignisse nicht mit UGT-Enzymen in Verbindung gebracht werden. Die oben genannten Beispiele zeigen deutlich, dass ihr Einfluss klinisch bedeutsam sein kann.