Es beginnt mit Sex am Strand. Zebrafisch-Paare trennen sich vom Rest ihres Schwarms und bewegen sich in immer flacheres Wasser, wobei sie sich in schnellen, waghalsigen Bewegungen umeinander herum bewegen. Wenn das Weibchen den Boden erreicht, der nur wenige Zentimeter unter der Wasserlinie liegt, wird durch die Nähe zum Ufer eine biologische Reaktion ausgelöst, und es legt ein Gelege mit mehreren hundert Eiern ab. Diese werden sofort von ihrem Partner befruchtet. Innerhalb weniger Tage sind Hunderte von jungen Zebrafischen so weit entwickelt, dass sie jagen und Beute fressen können.
Es ist eine bemerkenswerte Leistung, eines der faszinierendsten Fortpflanzungsrituale der Natur (siehe Kasten, Seite 32). Doch die Paarung von Zebrafischen hat Auswirkungen, die weit über eine bloße biologische Kuriosität hinausgehen. Dieser Fisch hat in den letzten Jahren eine verblüffende wissenschaftliche Bedeutung erlangt und spielt nun eine Schlüsselrolle bei der Entschlüsselung der Funktionen aller 20.000 Gene im menschlichen Körper. Eine Kreatur, die vor allem als Aquarientier bekannt war, ist zu einem wissenschaftlichen Star geworden.
Es ist eine dramatische Veränderung. Aber warum hat sie stattgefunden? Was ist so besonders an diesem winzigen, schwarz-weißen Bewohner asiatischer Süßwasserflüsse? Und, was noch wichtiger ist, welche medizinischen Geheimnisse hilft er zu enträtseln? Die Antwort auf die erste Frage ist leicht zu finden. Der Zebrafisch erfreut sich großer Beliebtheit, weil er so ziemlich alle Eigenschaften erfüllt, die Wissenschaftler suchen, wenn sie versuchen, menschliche Krankheiten zu modellieren.
Zunächst einmal ist da die einfache Frage der Zahlen. Jedes Mal, wenn ein Zebrafisch seine Eier legt, produziert er Hunderte von Nachkommen, was den Wissenschaftlern einen großen Vorrat an Zielobjekten für ihre Forschung bietet. Darüber hinaus wachsen Zebrafische mit einer erstaunlichen Geschwindigkeit. „Ein Embryo entwickelt sich in einem Tag so schnell wie ein menschlicher Embryo in einem Monat, und ein Fisch erreicht innerhalb von drei Monaten das volle Erwachsenenalter – und seine maximale Größe von etwa fünf Zentimetern“, sagt die Zebrafischforscherin Elisabeth Busch-Nentwich vom Sanger Institute in Cambridgeshire.
Zudem ist es einfach, eine große Anzahl von Zebrafischen in Labors zu halten. Eine Ernährung mit Salinenkrebsen und Süßwasser hält sie jahrelang bei Laune. Und schließlich, und das ist wohl das Wichtigste, sind junge Zebrafische fast vollständig durchsichtig, ein entscheidendes Merkmal, das es den Forschern ermöglicht, Zellen in ihrem Körper zu studieren, während sie wachsen und sich teilen. Dieser letzte Punkt wird von einer anderen Sanger-Forscherin, Keren Carss, betont. „Man kann alle möglichen experimentellen Veränderungen an Zebrafisch-Embryonen vornehmen und die physiologischen Ergebnisse fast sofort sehen. Und man kann diese Veränderungen sehr leicht studieren, weil der Zebrafisch nahezu transparent ist. Man kann sehen, was vor sich geht, ohne sie zu berühren, was bei anderen Labortieren nicht möglich ist, da diese getötet werden müssen, um untersucht zu werden. Das macht den Zebrafisch für die Wissenschaft sehr nützlich.“
Tatsächlich ist Danio rerio, so sein wissenschaftlicher Name, für die moderne biologische Forschung nicht nur nützlich, sondern unverzichtbar. In Kombination mit seiner Transparenz und seiner bemerkenswerten Wachstumsrate kommt die genetische Struktur des Zebrafisches der des Homo sapiens erstaunlich nahe.
So haben Wissenschaftler mit Hilfe des Fisches bereits die Funktionen von Hunderten von menschlichen Genen bestimmt. „Dank des Abschlusses des Humangenomprojekts vor zehn Jahren haben wir die Strukturen aller etwa 20.000 Gene entdeckt, die die menschliche Konstitution ausmachen“, sagt Derek Stemple, Leiter der Maus- und Zebrafischgenetik am Sanger-Institut.
„Aber wir haben nicht gelernt, was diese Gene im menschlichen Körper tun. Das ist die Aufgabe, vor der wir heute stehen. Wir müssen herausfinden, was unsere Gene tun, welche Proteine sie bilden und wie sie zusammenwirken. Wir haben gelernt, was einige Gene tun, aber die Rolle der großen Mehrheit bleibt ein Rätsel – und hier kommt der Zebrafisch ins Spiel.
„Es stellt sich heraus, dass etwa 70 % unserer Gene ein Gegenstück im Zebrafisch haben. Genauer gesagt, wenn man sich die Gene ansieht, die beim Menschen Krankheiten verursachen, haben 84 % von ihnen ein Pendant im Zebrafisch. Deshalb hat der Wellcome Trust so viel Geld für die Erforschung des Zebrabärblings am Sanger-Institut gezahlt.“
Zu den Erfolgen, die durch den Vergleich der Genome von Mensch und Zebrabärbling erzielt wurden, gehören die Entdeckung mehrerer bisher unbekannter Gene, die an seltenen Formen der Muskeldystrophie beteiligt sind, von genetischen Bahnen, die an der Entwicklung des menschlichen Embryos und der Herzphysiologie beteiligt sind, sowie von Medikamenten, die jetzt als künftige Behandlungen für Hautkrebs getestet werden. Die Arbeit von Dr. Tim Chico, Facharzt für Kardiologie an der Universität Sheffield, ist ein weiteres Beispiel. „Die gleichen Signalwege und Gene, die mein Herz und Ihr Herz hervorgebracht haben, sind auch für das Einschalten der Herzentwicklung im Zebrafisch verantwortlich“, erklärt Chico. Und diese Ähnlichkeit hat sehr wichtige Auswirkungen, fügt er hinzu.
„Wir haben eine Bibliothek mit vielen Tausenden von Verbindungen, die das nächste beste Medikament gegen Herzkrankheiten sein könnten. Mit dem Zebrafisch können wir sehr schnell testen, ob die Verbindungen eine Wirkung haben. Wir können Gene ausschalten und sehen, wie der Zebrafisch Gefäße nachwachsen lässt, um Schäden zu reparieren. Wenn wir beim Menschen die richtigen Gene anschalten könnten, dann könnten wir länger leben und nach einem Herzinfarkt besser überleben.“
Diese Projekte erklären, warum der Zebrafisch zu einem so begehrten Tier für Wissenschaftler geworden ist. Aber wie genau nutzen die Forscher die Informationen eines Lebewesens, das zuletzt vor etwa 300 Millionen Jahren einen gemeinsamen Vorfahren mit dem Menschen hatte? Die Antwort liefert Stemple. Der Forscher sitzt in einem Büro, das mit Fahrrädern, Sturzhelmen und verschiedenen ausrangierten Kleidungsstücken gefüllt ist. Von seinem Zimmer aus überblickt er eine riesige Baustelle am Rande des Genom-Campus in Cambridgeshire, wo ein neues Zentrum für das Europäische Bioinformatik-Institut entsteht, das sich das Gelände mit dem Sanger-Institut teilt. Der Genom-Campus wurde erstmals im letzten Jahrhundert entwickelt und ist seither, angetrieben durch den bemerkenswerten Boom in der Gentechnologie, intensiv ausgebaut worden.
Wissenschaftler brauchten Jahre und gaben Milliarden von Pfund aus, um das allererste menschliche Genom zu sequenzieren. Heute kann diese Aufgabe für ein paar tausend Pfund erledigt werden und dauert nur noch wenige Stunden. Billionen von Datenbits strömen nun täglich aus den automatisierten Gensequenzierern des Sanger-Instituts, während die Forscher die genetischen Strukturen von Patienten, Tieren – einschließlich Zebrafischen – und Tumorzellen untersuchen, eine Datenlawine, die von einer Reihe leistungsstarker Computer gesteuert wird, die ein eigenes, beeindruckend großes Gebäude besitzen. „Die Bioinformatik ist die Wissenschaft der Zukunft“, sagt Stemple. „Sie treibt unsere Arbeit hier und unsere Forschung am Zebrafisch voran.“
Die Fähigkeit, riesige Datenmengen zu analysieren, ist wichtig, wenn man dem Zebrafisch die Geheimnisse der menschlichen Gene entlocken will. Die zugrundeliegenden Verfahren, mit denen diese Informationen gewonnen werden, beruhen jedoch auf eher traditionellen Ansätzen der Genforschung. „Wir erzeugen Mutationen“, sagt Stemple. „Wir behandeln männliche Zebrafische mit Chemikalien, und das erzeugt Mutationen in ihren Genen.“
Gene sind für die Steuerung der Herstellung von Proteinen im Körper aller Tiere verantwortlich. Eine Mutation in einem Gen führt also zu einer Störung des Proteins, das es herstellt. Zum Beispiel könnte es ein Protein herstellen, das in zwei Hälften geschnitten ist. Der Trick für die Forscher besteht darin, eine bestimmte Mutation in einem Gen mit einer Veränderung im Aussehen oder Verhalten des Zebrafisches in Verbindung zu bringen, eine Verbindung, die sie dazu bringt, das Protein zu entdecken, das normalerweise von diesem Gen hergestellt wird.
„Unser Ziel ist es, die Funktion eines Gens herauszufinden, wenn es nicht mutiert ist, wenn es sich in seinem normalen Zustand befindet“, fügt Busch-Nentwich hinzu. „Da Zebrafische so viele enge Entsprechungen zu den Genen des Homo sapiens haben, wird uns das auch Aufschluss über die Funktion des menschlichen Gens geben.“
Um dies zu erreichen, züchten die Forscher – nachdem sie ihre mutierten Zebrafisch-Männchen erzeugt haben – diese mit unbehandelten, normalen Zebrafisch-Weibchen. Die Mutationen der Männchen werden dann an eine neue Generation von Zebrafischen weitergegeben. Diese erste Generation von Fischen wird dann gekreuzt, um eine zweite Generation zu erzeugen, in der einige Fische zwei Kopien desselben mutierten Gens besitzen – eine von ihren Müttern, eine von ihren Vätern – und das sich deutlich in der Physiologie der jungen Fische manifestieren wird.
„Wir sequenzieren auch die Genome der Fische, die wir züchten“, fügt Stemple hinzu. „Dann sehen wir uns die Fische der letzten Generation an und untersuchen diejenigen mit ungewöhnlichen Merkmalen. Zum Beispiel haben wir vor kurzem eine Familie von Zebrafischen gefunden, die durch unsere Mutationsforschung entstanden ist und der die Pigmentierung völlig fehlte.
„Aus unserer Genomanalyse konnten wir auch erkennen, dass sie eine Mutation in einem Gen namens slc22a7b besaß. Es gab einen klaren Zusammenhang, der darauf hindeutet, dass dieses Gen an der Pigmentierung beteiligt ist. Mehr noch, es gibt ein menschliches Äquivalent zu diesem Gen, von dem wir jetzt glauben, dass es für die Kodierung von Genen verantwortlich ist, die an der Pigmentierung beim Menschen beteiligt sind.“
Ein weiteres Beispiel für den Wert des Zebrafisches für die Medizin ist die Forschung von Carss am Sanger-Institut. Sie arbeitet an einer Form der Muskeldystrophie, der so genannten Dystroglykanopathie, die in der Regel bei Säuglingen und Kleinkindern auftritt und zu Schwäche und Bewegungseinschränkungen führt. Anhand von Zebrafischen hat Carss entdeckt, dass Mutationen in den Genen B3galnt2 und GmppB zu Embryonen führen, die im Vergleich zu gesunden Embryonen klein und verkrümmt sind.
„Die Zebrafischembryonen mit den gestörten Genen weisen strukturelle und funktionelle Defekte auf, die die Symptome von Kindern mit Dystroglykanopathie nachahmen“, so Carss weiter. „Das ist ein sehr starker Beweis dafür, dass die Mutationen, die wir in B3galnt2 und GmppB gefunden haben, Dystroglykanopathie bei Kindern verursachen. Das Wissen, dass diese Gene beteiligt sind, gibt uns Anhaltspunkte dafür, welche Behandlungen wir diesen Kindern geben könnten. Außerdem könnten Zebrafischembryonen verwendet werden, um diese Behandlungen zu testen.“
Die Begeisterung für die Zebrafischforschung wird auch von Leonard Zon, Professor für Kindermedizin am Boston Children’s Hospital, das zur Harvard Medical School gehört, geteilt. „Der Zebrafisch ist ein fantastisches biologisches System“, sagt er. „Ihre Embryonen können Chemikalien aufnehmen, die man ihnen ins Wasser gegeben hat.
In einer Reihe von Experimenten seines Teams fügte Zon den Zebrafischembryonen verschiedene Medikamente zu und entdeckte ein Medikament namens Prostaglandin E2, das die Anzahl der Blutstammzellen erhöhte – und damit auch die Anzahl der Blutstammzellen beim Menschen. Diese Zellen, die in unserem Knochenmark gebildet werden, sind die Vorläufer aller Zelltypen, aus denen unser Blut besteht, einschließlich der weißen Zellen, die unser Immunsystem bilden.
Die Entdeckung könnte von Bedeutung sein, so Zon, weil sie zur Verbesserung von Stammzellentransplantationen bei Patienten, insbesondere bei Krebspatienten, eingesetzt werden könnte. „Das Knochenmark wird während der Chemotherapie zerstört und muss bei Patienten nach Abschluss der Behandlung ersetzt werden. Wenn ein Patient keinen Verwandten hat, dessen Knochenmark zu seinem passt, verwendet der Arzt Blutstammzellen aus der Nabelschnur. Diese werden heute routinemäßig in Nabelschnurbanken gelagert. Transfusionen von Nabelschnurblut können das Immunsystem von Patienten wiederherstellen. Diese Nabelschnüre enthalten jedoch nur wenige Zellen, und wir müssen Wege finden, die Zahl der Blutstammzellen schnell zu erhöhen, während die Patienten immunologisch geschwächt sind. Prostaglandin E2 – das wir bei unserer Arbeit mit Zebrafischen entdeckt haben – bietet uns eine Möglichkeit, dies zu tun.“
Diese Idee wurde bereits durch erste Experimente mit Zebrafischen und Mäusen gestützt. Zon und sein Team haben Mäusen Knochenmark entnommen und einen Teil davon mit Prostaglandin behandelt. Ein anderer Teil wurde unbehandelt gelassen. Dann gaben die Wissenschaftler das Knochenmark den Mäusen zurück. Das mit Prostaglandin behandelte Knochenmark stellte das Blut- und Immunsystem der Mäuse viel schneller wieder her als die unbehandelte Version.
Diese Arbeit an Tieren wurde nun in einer klinischen Studie der Phase eins am Menschen wiederholt, fügte Zon hinzu. Bei Leukämiepatienten, die sich einer Chemotherapie unterzogen hatten, wurde festgestellt, dass mit Prostaglandin behandelte Nabelschnurbluttransfusionen die weißen Blutkörperchen und Blutplättchen einige Tage früher wiederherstellten als bei Patienten, die kein Prostaglandin zu ihren Nabelschnurbluttransfusionen hinzugefügt bekamen. „Das ist eine sehr vielversprechende Entwicklung“, fügt Zon hinzu.
Das Sanger Institute verfügt über Mittel zur Untersuchung von 8.000 Sätzen von gekreuzten mutierten Zebrafischen, von denen die Wissenschaftler erwarten, dass sie die Funktion von 80-90% aller menschlichen Gene bestimmen können.
„Bisher haben wir die Genome von etwa 3.000 mutierten Zebrafischen sequenziert und Mutationen in etwa der Hälfte aller proteinkodierenden Gene identifiziert“, sagt Stemple. Wir stellen all diese Informationen über Zentren wie das Zebrafish International Resource Centre in Oregon und das European Zebrafish Resource Centre in Karlsruhe, Deutschland, öffentlich zur Verfügung. Wir schicken auch Proben von gefrorenem Sperma von jedem der von uns erzeugten mutierten Zebrafischstämme an diese Zentren, damit sie dort archiviert werden können. Wissenschaftler in der ganzen Welt können dann darum bitten, dieses gefrorene Sperma zu verwenden, um einen Zebrafischstamm mit einer bestimmten Mutation zu erzeugen. Dann können Medikamente zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem menschlichen Äquivalent dieses Gens zusammenhängen, getestet werden, um die wirksamsten zu finden.
„Wir entwickeln auf diese Weise ein enorm leistungsfähiges Instrument, das die Funktionen aller unserer Gene genau bestimmen und uns helfen wird, neue Medikamente zu entwickeln, die mit diesen Genen zusammenhängende Krankheiten bekämpfen können. Und das alles geschieht dank des Zebrafisches.“
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