Wie man eine Erinnerung sieht

Für jemanden, der kein Sherlock-Superfan ist, kennt die kognitive Neurowissenschaftlerin Janice Chen den BBC-Detektivhit besser als die meisten. Mit Hilfe eines Gehirnscanners spioniert sie aus, was in den Köpfen der Zuschauer passiert, wenn sie die erste Folge der Serie sehen, und beschreibt dann die Handlung.

Chen, Forscherin an der Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland, hat alle möglichen Variationen über eine frühe Szene gehört, in der eine Frau in einem Leichenschauhaus mit dem berühmt-berüchtigten unnahbaren Detektiv flirtet. Manche halten Sherlock Holmes für unhöflich, während andere meinen, dass er die nervösen Annäherungsversuche der Frau gar nicht bemerkt. Aber Chen und ihre Kollegen fanden etwas Merkwürdiges, als sie die Gehirne der Zuschauer scannten: Als verschiedene Personen ihre eigenen Versionen derselben Szene nacherzählten, produzierten ihre Gehirne bemerkenswert ähnliche Aktivitätsmuster1.

Chen gehört zu einer wachsenden Zahl von Forschern, die die Bildgebung des Gehirns nutzen, um die Aktivitätsmuster zu identifizieren, die an der Entstehung und dem Abruf einer bestimmten Erinnerung beteiligt sind. Leistungsstarke technologische Innovationen in den Neurowissenschaften bei Mensch und Tier im letzten Jahrzehnt ermöglichen es den Forschern, grundlegende Regeln darüber aufzudecken, wie einzelne Erinnerungen entstehen, organisiert werden und miteinander interagieren. Mithilfe von Techniken zur Markierung aktiver Neuronen haben Teams beispielsweise bei Nagetieren Schaltkreise ausfindig gemacht, die mit der Erinnerung an einen schmerzhaften Reiz verbunden sind, und diese Bahnen erfolgreich reaktiviert, um die Erinnerung auszulösen. Und beim Menschen haben Studien die Signaturen bestimmter Erinnerungen identifiziert, die Aufschluss darüber geben, wie das Gehirn Erinnerungen organisiert und verknüpft, um das Erinnern zu erleichtern. Solche Erkenntnisse könnten eines Tages dazu beitragen, aufzuklären, warum Erinnerungen im Alter oder bei Krankheit versagen oder wie sich falsche Erinnerungen in Augenzeugenaussagen einschleichen. Diese Erkenntnisse könnten auch zu Strategien zur Verbesserung von Lernen und Gedächtnis führen.

Die Arbeit stellt eine dramatische Abkehr von der bisherigen Gedächtnisforschung dar, die eher allgemeine Orte und Mechanismen identifizierte. „Die Ergebnisse von Nagetieren und Menschen kommen jetzt wirklich zusammen“, sagt die Neurowissenschaftlerin Sheena Josselyn vom Hospital for Sick Children in Toronto, Kanada. „

Auf der Suche nach dem Engramm

Die physische Spur eines einzelnen Gedächtnisses – auch Engramm genannt – hat sich lange der Erfassung entzogen. Der US-amerikanische Psychologe Karl Lashley war einer der ersten, der ihr nachging und einen Großteil seiner Karriere der Suche widmete. Ab etwa 1916 trainierte er Ratten, durch ein einfaches Labyrinth zu laufen, und zerstörte dann ein Stück der Hirnrinde, der äußeren Oberfläche des Gehirns. Dann setzte er sie erneut in das Labyrinth. Oft machte das beschädigte Hirngewebe kaum einen Unterschied. Jahr für Jahr blieb es schwer zu sagen, wo sich die Erinnerungen der Ratten befanden. Als er 1950 seine ehrgeizige Mission zusammenfasste, schrieb Lashley2: „Wenn ich die Beweise für die Lokalisierung der Gedächtnisspur betrachte, habe ich manchmal das Gefühl, dass die notwendige Schlussfolgerung lautet, dass Lernen einfach nicht möglich ist.“

Gedächtnis, so stellte sich heraus, ist ein hochgradig verteilter Prozess, der nicht auf eine bestimmte Gehirnregion beschränkt ist. Und verschiedene Arten von Gedächtnis sind mit verschiedenen Bereichen verbunden. Viele Strukturen, die für das Kodieren und Abrufen von Erinnerungen wichtig sind, wie der Hippocampus, liegen außerhalb des Kortex – und Lashley hat sie weitgehend übersehen. Die meisten Neurowissenschaftler gehen heute davon aus, dass eine bestimmte Erfahrung eine Untergruppe von Zellen in diesen Regionen dazu veranlasst, zu feuern, ihre Genexpression zu verändern, neue Verbindungen zu bilden und die Stärke bestehender Verbindungen zu verändern – Veränderungen, die zusammengenommen eine Erinnerung speichern. Die Erinnerung tritt nach den derzeitigen Theorien ein, wenn diese Neuronen erneut feuern und die Aktivitätsmuster wiedergeben, die mit der vergangenen Erfahrung verbunden sind.

Wissenschaftler haben einige Grundprinzipien dieses breiten Rahmens ausgearbeitet. Doch die Überprüfung übergeordneter Theorien darüber, wie Gruppen von Neuronen bestimmte Informationen speichern und abrufen, ist nach wie vor schwierig. Erst im letzten Jahrzehnt haben neue Techniken zur Markierung, Aktivierung und Abschaltung spezifischer Neuronen bei Tieren es den Forschern ermöglicht, genau zu bestimmen, welche Neuronen ein einzelnes Gedächtnis bilden (siehe „Manipulation des Gedächtnisses“).

Josselyn hat mit einigen der frühesten Studien zur Erfassung von Engrammneuronen in Mäusen3 dazu beigetragen, diese Forschungswelle anzuführen. Im Jahr 2009 erhöhten sie und ihr Team die Konzentration eines wichtigen Gedächtnisproteins namens CREB in einigen Zellen in der Amygdala (einem Bereich, der an der Verarbeitung von Angst beteiligt ist) und zeigten, dass diese Neuronen besonders häufig feuerten, wenn Mäuse eine ängstliche Assoziation zwischen einem Hörton und Fußstößen lernten und sich später daran erinnerten. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass, wenn diese CREB-gesteuerten Zellen ein wesentlicher Bestandteil des Furcht-Engramms sind, ihre Ausschaltung die mit dem Ton verbundene Erinnerung und die Angst der Tiere vor dem Ton löschen würde. Also setzte das Team ein Toxin ein, um die Neuronen mit erhöhtem CREB-Spiegel abzutöten, und die Tiere vergaßen ihre Angst dauerhaft.

Einige Monate später erzielte die Gruppe von Alcino Silva an der University of California, Los Angeles, ähnliche Ergebnisse und unterdrückte bei Mäusen das Angstgedächtnis, indem sie die CREB-überproduzierenden Neuronen biochemisch hemmte4. Dabei entdeckten sie auch, dass Zellen mit mehr CREB zu einem bestimmten Zeitpunkt stärker elektrisch erregbar sind als ihre Nachbarn, was ihre Bereitschaft erklären könnte, eingehende Erfahrungen zu speichern. „Parallel dazu entdeckten unsere Labors etwas völlig Neues – dass es bestimmte Regeln gibt, nach denen Zellen Teil des Engramms werden“, sagt Silva.

Aber diese Art von Studien zur Gedächtnisunterdrückung skizzieren nur die Hälfte des Engramms. Um zweifelsfrei zu beweisen, dass es sich tatsächlich um Engramme handelt, mussten die Wissenschaftler auch Erinnerungen auf Abruf erzeugen. Im Jahr 2012 berichtete die Gruppe von Susumu Tonegawa am Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, dass sie ein System entwickelt hat, das genau das tun kann.

Durch genetische Manipulation von Gehirnzellen in Mäusen konnten die Forscher feuernde Neuronen mit einem lichtempfindlichen Protein markieren. Sie zielten auf Neuronen im Hippocampus, einer wichtigen Region für die Gedächtnisverarbeitung. Nach dem Einschalten des Markierungssystems verabreichten die Wissenschaftler den Tieren eine Reihe von Fußstößen. Neuronen, die auf die Schocks reagierten, schütteten das lichtempfindliche Protein aus und ermöglichten es den Forschern, die Zellen herauszufiltern, die das Gedächtnis bilden. Dann konnten sie diese Neuronen mit Laserlicht zum Feuern bringen, wodurch die unangenehme Erinnerung bei den Mäusen wieder auflebte5. In einer Folgestudie setzte Tonegawas Team Mäuse in einen neuen Käfig und verabreichte ihnen Fußschocks, während gleichzeitig Neuronen reaktiviert wurden, die das Engramm eines „sicheren“ Käfigs bildeten. Als die Mäuse in den sicheren Käfig zurückgebracht wurden, erstarrten sie in Angst, was zeigt, dass die Erinnerung an die Angst fälschlicherweise mit einem sicheren Ort assoziiert wurde6. Arbeiten anderer Gruppen haben gezeigt, dass eine ähnliche Technik verwendet werden kann, um ein bestimmtes Gedächtnis zu markieren und dann zu blockieren7,8.

Diese Sammlung von Arbeiten mehrerer Gruppen hat ein starkes Argument dafür geliefert, dass die physiologische Spur eines Gedächtnisses – oder zumindest Schlüsselkomponenten dieser Spur – bestimmten Neuronen zugeordnet werden kann, sagt Silva. Dennoch sind die Neuronen in einem Teil des Hippocampus oder der Amygdala nur ein winziger Teil des Engramms eines ängstlichen Fußschocks, zu dem Anblicke, Gerüche, Geräusche und unzählige andere Empfindungen gehören. „Es ist wahrscheinlich in 10-30 verschiedenen Gehirnregionen – das ist nur eine wilde Schätzung“, sagt Silva.

Ein breiterer Pinsel

Fortschritte in der Technologie zur Bildgebung des menschlichen Gehirns geben den Forschern die Möglichkeit, herauszuzoomen und die hirnweite Aktivität zu betrachten, die ein Engramm ausmacht. Die am weitesten verbreitete Technik, die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI), kann keine einzelnen Neuronen auflösen, sondern zeigt stattdessen Aktivitätsblöcke in verschiedenen Hirnbereichen. Bisher wurde die fMRT eingesetzt, um die Regionen herauszufiltern, die am stärksten auf verschiedene Aufgaben reagieren. Doch in den letzten Jahren haben leistungsstarke Analysen die charakteristischen Muster oder Signaturen der hirnweiten Aktivität aufgedeckt, die auftreten, wenn sich Menschen an bestimmte Erfahrungen erinnern. „Das ist eine der wichtigsten Revolutionen in der kognitiven Neurowissenschaft“, sagt Michael Kahana, Neurowissenschaftler an der University of Pennsylvania in Philadelphia.

Die Entwicklung einer Technik namens Multi-Voxel-Muster-Analyse (MVPA) hat diese Revolution ausgelöst. Bei dieser statistischen Methode, die manchmal auch als Gehirndekodierung bezeichnet wird, werden fMRI-Daten in der Regel in einen Computeralgorithmus eingespeist, der automatisch die neuronalen Muster lernt, die mit bestimmten Gedanken oder Erfahrungen verbunden sind. Als Doktorand im Jahr 2005 war Sean Polyn – heute Neurowissenschaftler an der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee – an einer bahnbrechenden Studie beteiligt, in der MVPA zum ersten Mal auf das menschliche Gedächtnis angewandt wurde9. In seinem Experiment untersuchten Freiwillige Bilder berühmter Personen, Orte und gewöhnlicher Gegenstände. Anhand der während dieser Zeit gesammelten fMRT-Daten trainierten die Forscher ein Computerprogramm, um Aktivitätsmuster zu erkennen, die mit dem Studium jeder dieser Kategorien verbunden sind.

Später, als die Probanden im Scanner lagen und alle Gegenstände aufzählten, an die sie sich erinnern konnten, tauchten die kategoriespezifischen neuronalen Signaturen einige Sekunden vor jeder Antwort wieder auf. Bevor sie zum Beispiel einen Prominenten nannten, tauchte das „Prominenten-ähnliche“ Aktivitätsmuster auf, einschließlich der Aktivierung eines Bereichs des Kortex, der Gesichter verarbeitet. Dies war einer der ersten direkten Beweise dafür, dass das Gehirn beim Abrufen einer bestimmten Erinnerung den Zustand wieder aufgreift, in dem es sich befand, als es diese Information kodierte. „Das war eine sehr wichtige Arbeit“, sagt Chen. „Ich betrachte meine eigene Arbeit als direkten Nachfolger.“

Chen und andere haben seither ihre Techniken verfeinert, um Erinnerungen mit zunehmender Präzision zu entschlüsseln. Im Fall von Chens Sherlock-Studien fand ihre Gruppe heraus, dass sich die Muster der Gehirnaktivität in 50 Szenen der ersten Folge klar voneinander unterscheiden ließen. Diese Muster waren bemerkenswert spezifisch und unterschieden manchmal zwischen Szenen, in denen Sherlock vorkam oder nicht, und solchen, die sich in Innenräumen oder im Freien abspielten.

In der Nähe des Hippocampus und in mehreren hochrangigen Verarbeitungszentren wie dem posterioren medialen Kortex sahen die Forscher dieselben Muster beim Betrachten der Szenen, wenn jede Person später die Episode erzählte – selbst wenn die Personen bestimmte Szenen unterschiedlich beschrieben1. Sie beobachteten sogar ähnliche Hirnaktivitäten bei Personen, die die Serie nie gesehen, aber die Erzählungen anderer darüber gehört hatten10.

„Es war eine Überraschung, dass wir den gleichen Fingerabdruck sehen, wenn sich verschiedene Personen an dieselbe Szene erinnern, sie mit ihren eigenen Worten beschreiben und sich so erinnern, wie sie sich erinnern wollen“, sagt Chen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Gehirne – selbst in den übergeordneten Regionen, die Gedächtnis, Konzepte und komplexe Kognition verarbeiten – bei den Menschen möglicherweise ähnlicher organisiert sind als erwartet.

Verschmelzung von Erinnerungen

Da neue Techniken einen Einblick in das Engramm ermöglichen, können Forscher nicht nur untersuchen, wie sich einzelne Erinnerungen bilden, sondern auch, wie Erinnerungen miteinander interagieren und sich im Laufe der Zeit verändern.

An der New York University untersucht die Neurowissenschaftlerin Lila Davachi mithilfe von MVPA, wie das Gehirn Erinnerungen sortiert, deren Inhalte sich überschneiden. In einer Studie aus dem Jahr 2017 mit Alexa Tompary, damals Doktorandin in ihrem Labor, zeigte Davachi Freiwilligen Bilder von 128 Objekten, die jeweils mit einer von vier Szenen gepaart waren – eine Strandszene erschien zum Beispiel mit einer Tasse und dann mit einer Tastatur; eine Stadtlandschaft wurde mit einem Regenschirm gepaart und so weiter. Jedes Objekt erschien nur mit einer Szene, aber viele verschiedene Objekte erschienen mit der gleichen Szene11. Als die Probanden die Objekte den entsprechenden Szenen zuordneten, löste zunächst jedes Objekt ein anderes Gehirnaktivierungsmuster aus. Doch eine Woche später waren die neuronalen Muster während dieser Erinnerungsaufgabe für Objekte, die mit derselben Szene gepaart waren, ähnlicher geworden. Das Gehirn hatte die Erinnerungen entsprechend der gemeinsamen Szeneninformationen neu geordnet. „Diese Clusterbildung könnte der Beginn des Lernens des Kerns von Informationen sein“, sagt Davachi.

Das Clustering verwandter Erinnerungen könnte Menschen auch dabei helfen, Vorwissen zu nutzen, um neue Dinge zu lernen, so die Neurowissenschaftlerin Alison Preston von der University of Texas in Austin. In einer Studie aus dem Jahr 2012 fand Prestons Gruppe heraus, dass das Gehirn von Menschen, die ein Bildpaar (z. B. einen Basketball und ein Pferd) und später ein anderes Bildpaar (z. B. ein Pferd und einen See) mit einem gemeinsamen Gegenstand sehen, das mit dem ersten Paar verbundene Muster reaktiviert12. Diese Reaktivierung scheint diese verwandten Bildpaare miteinander zu verbinden; Personen, die diesen Effekt während des Lernens zeigten, waren später besser in der Lage, eine – angedeutete, aber nie gesehene – Verbindung zwischen den beiden Bildern zu erkennen, die nicht zusammen erschienen (in diesem Fall der Basketball und der See). „Das Gehirn stellt Verbindungen her und repräsentiert Informationen und Wissen, das sich unserer direkten Beobachtung entzieht“, erklärt Preston. Dieser Prozess könnte bei einer Reihe von alltäglichen Aktivitäten hilfreich sein, z. B. bei der Navigation in einer unbekannten Umgebung, indem man räumliche Beziehungen zwischen einigen wenigen bekannten Orientierungspunkten ableitet. Die Fähigkeit, zusammenhängende Informationen zu neuen Ideen zu verknüpfen, könnte auch für die Kreativität oder die Vorstellung von Zukunftsszenarien wichtig sein.

In einer Folgestudie hat Preston begonnen, den Mechanismus der Gedächtnisverknüpfung zu erforschen, und festgestellt, dass zusammenhängende Erinnerungen zu einer einzigen Repräsentation verschmelzen können, vor allem wenn die Erinnerungen kurz hintereinander erworben werden13. In einer bemerkenswerten Konvergenz hat die Arbeit von Silva auch ergeben, dass Mäuse dazu neigen, zwei zeitlich eng beieinander liegende Erinnerungen miteinander zu verknüpfen. Im Jahr 2016 beobachtete seine Gruppe, dass Mäuse, die gelernt hatten, Fußstöße in einem Käfig zu fürchten, auch Angst vor einem harmlosen Käfig zeigten, den sie einige Stunden zuvor besucht hatten14. Die Forscher zeigten, dass die Neuronen, die eine Erinnerung kodieren, noch mindestens fünf Stunden nach dem Lernen erregbarer blieben, wodurch ein Fenster geschaffen wurde, in dem sich ein teilweise überlappendes Engramm bilden könnte. Bei der Markierung aktiver Neuronen stellte das Team von Silva fest, dass viele Zellen an beiden Käfig-Erinnerungen beteiligt waren.

Diese Ergebnisse deuten auf einige der neurobiologischen Mechanismen hin, die individuelle Erinnerungen mit allgemeineren Vorstellungen über die Welt verbinden. „Unser Gedächtnis besteht nicht nur aus Taschen und Inseln von Informationen“, sagt Josselyn. „Wir bauen Konzepte auf und verknüpfen Dinge miteinander, die einen gemeinsamen Nenner haben“. Der Preis für diese Flexibilität könnte jedoch die Bildung von falschen oder fehlerhaften Erinnerungen sein: Silvas Mäuse bekamen Angst vor einem harmlosen Käfig, weil ihre Erinnerung an diesen Käfig zeitlich so nah an einer ängstlichen Erinnerung an einen anderen Käfig lag. Die Extrapolation einzelner Erfahrungen zu abstrakten Konzepten und neuen Ideen birgt die Gefahr, dass einige Details der einzelnen Erinnerungen verloren gehen. Und wenn Menschen einzelne Erinnerungen abrufen, können diese miteinander verbunden oder durcheinander gebracht werden. „Das Gedächtnis ist kein stabiles Phänomen“, sagt Preston.

Forscher wollen nun erforschen, wie sich bestimmte Erinnerungen mit der Zeit entwickeln und wie sie umgestaltet, verzerrt oder sogar neu geschaffen werden können, wenn sie abgerufen werden. Und mit der Möglichkeit, einzelne Engrammneuronen in Tieren zu identifizieren und zu manipulieren, hoffen die Wissenschaftler, ihre Theorien darüber zu untermauern, wie Zellen Informationen speichern und weitergeben – Theorien, die bisher nur schwer zu testen waren. „Diese Theorien sind alt und wirklich intuitiv, aber wir kannten die Mechanismen dahinter nicht“, sagt Preston. Indem sie einzelne Neuronen identifizieren, die für bestimmte Erinnerungen wichtig sind, können die Wissenschaftler insbesondere die zellulären Prozesse genauer untersuchen, durch die Schlüsselneuronen Informationen erwerben, abrufen und verlieren. „Wir befinden uns gerade in einer Art goldenem Zeitalter“, sagt Josselyn. „Wir haben all diese Technologie, um einige sehr alte Fragen zu stellen.“