Wirksamkeit und Akzeptanz von Antidepressiva bei akuten Depressionen – Was sagt uns die größte jemals durchgeführte Forschungsstudie zu Antidepressiva?

NETZWERK-META-ANALYSE

Systematische Übersichten und Meta-Analysen von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) stehen an der Spitze der Hierarchie der evidenzbasierten Medizin und sind wichtige Instrumente, um die Wirksamkeit von Maßnahmen aufzuzeigen. Sie können sich ein Video darüber ansehen, wie eine systematische Übersicht und eine Meta-Analyse zu bewerten sind.

Die Ziele einer Meta-Analyse sind:

• Konflikthafte Schlussfolgerungen durch die Untersuchung von Qualität, Probanden und Interventionen aufzulösen
• Die Aussagekraft für wichtige Endpunkte und Untergruppenanalysen zu erhöhen. Dies ist besonders wichtig für klinische Studien, da viele randomisierte kontrollierte Studien kleine Stichprobengrößen haben, die keine endgültigen Schlussfolgerungen über eine positive oder negative Wirkung der Intervention zulassen.
• Die Grenzen der Effektgröße im Falle positiver
  Studien zu schärfen, da eine Meta-Analyse mit zunehmender Stichprobengröße näher an die wahre Effektgröße in der Bevölkerung herankommt. (Erhöhung der Präzision)
• Um neue Fragen zu beantworten und neue Hypothesen zu entwickeln

Chalmers, der maßgeblich an der Entwicklung der Meta-Analyse beteiligt war, wies 1988 auf die Bedeutung von Meta-Analysen hin, die später zu einer Änderung der Praxis in Bezug auf die Antikoagulation bei Patienten mit akutem MI führten.

Ein Beispiel für einen stark positiven Effekt in einer Meta-Analyse ist die Verwendung von intravenöser Streptokinase bei Patienten mit akutem Herzinfarkt. Die lebensrettende Wirkung wurde in kleinen Studien seit mindestens fünf Jahren nachgewiesen, bevor sie durch die sehr große Studie GISSI bestätigt wurde.

Interessant ist auch, dass intravenöse Streptokinase in den Vereinigten Staaten im Gegensatz zu Lidocain nur selten eingesetzt wird. Ich vermute, der Grund dafür ist, dass Ärzte nicht gerne sehen, wie ihre Patienten bluten, und dass sie gerne sehen, wie Herzrhythmusstörungen als Folge von etwas, das sie getan haben, verschwinden.

Sie sind nicht in der Lage zu bemerken, dass sie im ersten Fall das Leben von ein bis zwei zusätzlichen Patienten von 100 Patienten retten, die wegen eines akuten Herzinfarkts eingeliefert werden, und im zweiten Fall möglicherweise ein oder zwei verlieren. Der einzelne Arzt kann diese Art der Verringerung oder Erhöhung der Sterberate nicht feststellen. Das ist also der Nutzen der Meta-Analyse. (Chalmers, 1988)

Netzwerk-Meta-Analyse (NMA) und Multiple Treatment Comparisons (MTC) von RCT’s

NMA’s und MTC’s wurden eingeführt, um indirekte Vergleiche von mehreren Interventionen zu ermöglichen, die nicht in direkten Studien untersucht wurden.

Sie sind aus folgenden Gründen nützlich:

• Ermöglichen die Visualisierung einer größeren Menge an Evidenz
• Ermöglichen die Schätzung der relativen Wirksamkeit unter allen Interventionen
• Ermöglichen eine Rangordnung der Interventionen

NMA’s basieren jedoch auf bestimmten Annahmen, die bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden sollten.

1. Ähnlichkeitsannahme – Die Studien in der NMA sollten ähnlich (nicht statistisch signifikant unterschiedlich) sein, was die Studienpopulation, das Design, die Ergebnismessungen und die Effektmodifikatoren (Patienten- und Studiencharakteristika, z. B. Dauer der Nachbeobachtung, Alter, Schwere der Erkrankung, Rückfälle usw.) angeht.).
2. Homogenitätsannahme – Es sollte keine relevante Heterogenität zwischen Studienergebnissen in paarweisen Vergleichen bestehen.
3. Konsistenz- und Transitivitätsannahmen – Es darf keine relevante Diskrepanz oder Inkonsistenz zwischen direkter und indirekter Evidenz bestehen.

WER UND WAS WURDE UNTERSUCHT?

Suchstrategie

Die Suchstrategie schloss doppelblinde randomisierte kontrollierte Studien ein, die in elektronischen Datenbanken mit den folgenden Suchbegriffen identifiziert wurden: depress, dysthmi, adjustment disorder, mood disorder, affective disorder, or affective symptoms.

Die elektronischen Datenbankrecherchen wurden durch manuelle Recherchen (z. B. in ClinicalTrials.gov) nach veröffentlichten, unveröffentlichten und laufenden RCTs in internationalen Studienregistern, auf Websites von Arzneimittelzulassungsbehörden und in den wichtigsten wissenschaftlichen Zeitschriften auf diesem Gebiet ergänzt.

Die Forscher setzten sich mit allen pharmazeutischen Unternehmen in Verbindung, die Antidepressiva vermarkten, und baten um ergänzende unveröffentlichte Informationen über Studien vor und nach der Markteinführung, wobei der Schwerpunkt auf Antidepressiva der zweiten Generation lag.

Sie setzten sich auch mit Studienautoren und Arzneimittelherstellern in Verbindung, um unvollständige Berichte der Originalarbeiten zu ergänzen oder Daten für unveröffentlichte Studien bereitzustellen.

Die oben beschriebene Suchstrategie wurde angewandt, um das Risiko von Publikationsverzerrungen zu verringern, die eine bedeutende Quelle von Verzerrungen in Metaanalysen darstellen.

Sechs Prüfer wählten unabhängig voneinander Studien aus und bewerteten sie auf das Risiko von Verzerrungen. (Minimiert Informationsverzerrungen)

Alle Antidepressiva der zweiten Generation, die derzeit in den USA, Europa und Japan zugelassen sind, wurden eingeschlossen:

• Atypische – Agomelatin, Bupropion und Mirtazapin
• SSRI – Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Vilazodon
• SNRI – Desvenlafaxin, Duloxetin, Levomilnacipran, Milnacipran, Venlafaxin und Vortioxetin
• NARI – Reboxetin
• SARI – Trazodon und Nefazodon
• Trizyklische – Amitriptylin und Clomipramin

Wissen Sie mehr über die oben genannten Antidepressiva.

Studienziele

Diese systematische Übersichtsarbeit und Netzwerk-Metaanalyse zielte darauf ab, die Wirksamkeit und Akzeptanz einzelner Medikamente zu bewerten und sie mit Placebo oder einem anderen aktiven Antidepressivum für die Behandlung einer schweren depressiven Störung zu vergleichen.

1. Primäre Ergebnisse

• Die Ansprechrate wurde anhand der Anzahl der Patienten gemessen, die eine ≥50%ige Verringerung auf einer standardisierten Beobachter-Bewertungsskala
• Die Akzeptanz wurde anhand des Anteils der Patienten gemessen, die die Behandlung abbrachen

1. Sekundäre Ergebnisse

• Endpunktwert der Depression
• Austrittsrate
• Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen haben

Datenanalyse

Ein zusammenfassendes Odds Ratio ist ein häufig verwendeter Index zur Bestimmung der Größe des Effekts eines Krankheitsrisikos in epidemiologischen Studien.

Ein Odds-Ratio-Wert wird häufig von einem entsprechenden qualitativen Deskriptor wie der standardisierten mittleren Differenz (SMD) begleitet, um den Lesern zu ermöglichen, die Stärke des berechneten Zusammenhangs zu verstehen.

Um dies weiter zu verdeutlichen, ist die SMD (oder Cohen’s d) die Leistungsberechnung, die die Größe des Effekts zwischen zwei Gruppen angibt.

SMD-Werte und Effektgröße

• 0,2 – klein
• 0,5 – mittel
• 0,8 – groß

WAS SIND DIE ERGEBNISSE?

Zwischen 1979 und 2016 wurden 522 (421 veröffentlichte klinische Studien, 86 unveröffentlichte Studien und 15 persönliche Mitteilungen) doppelblinde RCTs in diese Meta-Analyse einbezogen. Insgesamt wurden 116.477 Patienten eingeschlossen. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 44 Jahren, und 62,3 % waren weiblich.

Wirksamkeit

Die Breite der Linien ist proportional zur Anzahl der durchgeführten Studien zum Vergleich der beiden Behandlungen. Fluoxetin und Paroxetin haben die meisten Studien im Vergleich zu Placebo. Die Größe der Kreise spiegelt die Anzahl der Teilnehmer an den Studien wider. So hat Placebo die höchste Anzahl an Studienteilnehmern.

Ranking der Antidepressiva in Bezug auf ihre Wirksamkeit

1. Alle Antidepressiva erwiesen sich als wirksamer als Placebo mit einem summarischen Odds Ratio (CI) von 2,13 (1,89-2,4) bis 1.37 (1,16-1,63) für Amitriptylin bzw. Reboxetin.
2. Agomelatin, Amitriptylin, Escitalopram, Mirtazapin, Paroxetin, Venlafaxin und Vortioxetin wiesen ein zusammenfassendes Odds Ratio von 1,19 bis 1,96 auf und wurden im Vergleich zu den anderen Wirkstoffen als am wirksamsten eingestuft.
3. Fluoxetin, Fluvoxamin, Reboxetin und Trazodon wurden dagegen als am wenigsten wirksam eingestuft, mit einem zusammenfassenden Odds Ratio von 0,51 bis 0,84.

Lernpunkte und Interpretation:

• Ein Odds Ratio von 1 bedeutet keinen Unterschied zwischen Behandlung und Vergleichsgruppe.
• Ein Odds Ratio von 1,10 würde demnach bedeuten, dass die Wahrscheinlichkeit einer Wirkung bei der Behandlung gegenüber der Vergleichsgruppe um 10 % höher ist.
• Ein Odds Ratio von 2,13 zugunsten der Behandlung würde bedeuten, dass die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion bei der Behandlung um 113 % höher ist als bei der Vergleichsgruppe. (Einfach ausgedrückt verdoppelt die Behandlung die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens)

Konfidenzintervall (KI)

• Das Konfidenzintervall ist ein Bereich, in dem die wahre Effektgröße liegt.
• Ein 95%-KI von 1.89-2,4 bedeutet, dass man zu 95 % sicher sein kann, dass die wahre Effektgröße zwischen 1,89 und 2,4 liegt.
• Dies ist ein statistisch signifikantes Ergebnis, da der Bereich den Wert von „kein Effekt“ nicht überschreitet, der 1 beträgt.

Erfahren Sie mehr über Odds ratio und Konfidenzintervalle.

Akzeptanz

Ranking der Antidepressiva in Bezug auf die Akzeptanz

1. Agomelatin und Fluoxetin wiesen weniger Abbrüche auf, wie aus einem zusammenfassenden Odds Ratio (CI) von 0,84 (0,72-0,97) und 0,88 (0,80-0.96), während Clomipramin die meisten gemeldeten Abbrüche aufwies (1,30 (1,01-1,68)).
2. Agomelatin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin und Vortioxetin wiesen ein zusammenfassendes Odds Ratio zwischen 0,43 und 0.77 und wurden als akzeptabler eingestuft als andere Wirkstoffe.
3. Amitriptylin, Clomipramin, Duloxetin, Fluvoxamin, Reboxetin, Trazodon und Venlafaxin wiesen die höchsten Abbrecherquoten auf mit einem summarischen Odds Ratio von 1.30 bis 2,32.

Lernpunkte und Interpretation:

• Ein Odds Ratio von 0,84 in Bezug auf Studienabbrüche deutet auf ein reduziertes Risiko für Studienabbrüche mit dem Medikament hin.
• Dieses reduzierte Risiko kann durch die Formel (Risikoreduktion = 1- Odds Ratio) = 1-0,84 = 0,16 quantifiziert werden, was einem um 16 % reduzierten Risiko für Studienabbrüche mit dem Medikament im Vergleich zu Placebo entspricht.

Ergebnisse aus Head-to-Head-Studien

1. Agomelatin, Amitriptylin, Escitalopram, Mirtazapin, Paroxetin, Venlafaxin, und Vortioxetin waren wirksamer als andere Antidepressiva (ORs zwischen 1-19 und 1-96), während Fluoxetin, Fluvoxamin, Reboxetin und Trazodon zu den am wenigsten wirksamen Medikamenten gehörten (ORs zwischen 0-51 und 0-84).
2. Im Hinblick auf die Verträglichkeit waren Agomelatin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin und Vortioxetin verträglicher als andere Antidepressiva (ORs zwischen 0-43 und 0-77), während Amitriptylin, Clomipramin, Duloxetin, Fluvoxamin, Reboxetin, Trazodon und Venlafaxin die Antidepressiva mit den höchsten Abbruchraten waren.

STÄRKEN UND SCHRÄNKEN

Stärken:

1. Umfassende und bisher umfangreichste Studie, in der 21 Antidepressiva mit 117000 Patienten mit Placebo verglichen wurden
2. Recherche nach veröffentlichtem und unveröffentlichtem Beweismaterial wurde durchgeführt
3. Neben der Wirksamkeit wurden mehrere Endpunkte untersucht, z.z. B. Remission, Veränderung der Stimmungslage, modifizierende Effekte wie Sponsoring, Dosierungsschema, Neuheitseffekte usw.
4. Kopf-an-Kopf-Studien wurden separat zusammengefasst, um Informationen für die klinische Praxis zu liefern

Grenzwerte:

1.Effektgrößen waren in neueren und größeren placebokontrollierten Studien kleiner als in älteren und kleineren, was ein Indikator für Verzerrungen sein kann.

Geschätzte Unterschiede zwischen Medikamenten waren in placebokontrollierten Studien kleiner als in Kopf-an-Kopf-Studien. Hierfür gibt es mehrere mögliche Erklärungen, da viele Faktoren mit höheren Placebo-Ansprechraten in Verbindung gebracht wurden, z. B. das Randomisierungsverhältnis und die Erwartung, eine aktive Behandlung zu erhalten, das therapeutische Umfeld oder die Häufigkeit der Studienbesuche.

In unserem Datensatz fanden wir heraus, dass das Ansprechen auf dasselbe Antidepressivum in placebokontrollierten Studien im Durchschnitt geringer war und Studienabbrüche wahrscheinlicher waren als in Head-to-Head-Studien. Außerdem waren bei gleichem Medikament und gleicher Wahrscheinlichkeit, ein Placebo zu erhalten, höhere Gesamtabbruchraten mit einem geringeren Ansprechen auf die Behandlung verbunden. Die Verwendung des LOCF-Ansatzes (Last Observation Carried Forward) zur Imputation fehlender Ergebnisdaten könnte die Schätzungen des Behandlungseffekts beeinflusst haben.

Depressive Symptome neigen dazu, sich im Laufe der Zeit spontan zu verbessern, und dieses Phänomen trägt zu dem hohen Prozentsatz von Placebo-Respondern in Antidepressiva-Studien bei. Patienten, die in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie nach dem Zufallsprinzip dem Wirkstoff zugewiesen werden, könnten die Studie früher verlassen als in direkten Studien, weil sie vermuten könnten, dass sie der Placebogruppe und nicht der Interventionsgruppe zugewiesen wurden.

Antidepressiva entfalten ihre volle Wirkung in der Regel erst nach wochenlanger Behandlung; daher haben Teilnehmer, die früher aus der Studie ausgestiegen sind, tendenziell schlechtere Ergebnisse als diejenigen, die die Behandlung fortsetzen, die durch die LOCF-Analyse bis zum Ende der Studie fortgeschrieben wird. Das Endergebnis kann zu einer Unterschätzung der tatsächlichen Wirksamkeit des Wirkstoffs führen.

2.Risiko der Verzerrung:

Da es sich bei den einzelnen Studien um randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) handelt, gehören zu den kritischen Quellen der Verzerrung :

• Inadäquate Verfahren zur Verschleierung der Zuteilung (Selektionsbias)
• Schwache Generierung der Zufallsreihenfolge (Confounding Bias)
• Inadäquate Verblindung (Measurement Bias)
• Attrition Bias
• Selektive Berichterstattung über klinische Studienergebnisse. Turner et al. zeigten, dass die selektive Berichterstattung über Antidepressiva-Studien negative Folgen für Forscher, Studienteilnehmer, Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten hat.

9 % (46 Studien) wurden als hochgradig verzerrungsgefährdet eingestuft

73 % (380 Studien) wurden als mäßig verzerrungsgefährdet eingestuft

18 % (96 Studien) wurden als gering verzerrungsgefährdet eingestuft

Vorangegangene Untersuchungen haben gezeigt, dass von der Pharmaindustrie gesponserte Studien mit etwa fünffach höherer Wahrscheinlichkeit positive Ergebnisse melden.

In dieser NMA wurde berichtet, dass 78 % der zitierten Studien von Pharmaunternehmen gesponsert wurden. Die Finanzierung durch die Industrie war jedoch nicht mit wesentlichen Unterschieden in Bezug auf die Ansprech- oder Abbruchraten verbunden.

3. Die Prüfer waren nicht in der Lage, potenziell wichtige klinische und demografische Einflussfaktoren für das Ansprechen auf die Behandlung auf individueller Patientenebene zu bewerten, wie z. B. Alter, Geschlecht, Schwere der Symptome oder Dauer der Erkrankung.

4. Patienten mit behandlungsresistenten und psychotischen Depressionen sowie mit komorbiden schweren medizinischen Erkrankungen wurden ausgeschlossen, so dass die Studienergebnisse nicht auf diese klinischen Gruppen übertragen werden können.

5. Klinisch relevante Ergebnisse, wie z. B. die globale Funktionsfähigkeit, wurden nicht quantifiziert.

6. Die eingeschlossenen Studien sind von kurzer Dauer, so dass die Ergebnisse zur Wirksamkeit und zu den Nebenwirkungen nicht auf längere Zeiträume extrapoliert werden können.

7. Trotz der Versuche, alle veröffentlichten und unveröffentlichten Belege zu erhalten, kann es zu einer Verzerrung der Veröffentlichungen kommen, da eine beträchtliche Menge an Informationen der Öffentlichkeit nicht zugänglich ist.

8. Auch eine mehrfache Publikationsverzerrung kann nicht abschließend ausgeschlossen werden.

DAS GROSSE BILD

Diese NMA stellt die größte und umfassendste Bewertung der Wirksamkeit und Akzeptanz von Antidepressiva bei der Akutbehandlung von Depressionen dar.

Die Studie zeigt, dass alle Antidepressiva als Gruppe bei Erwachsenen mit einer schweren depressiven Störung wirksamer sind als Placebo, und die zusammengefassten Effektgrößen waren bescheiden (0.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Akzeptanz lassen sich jedoch nicht auf einzelne klinische Untergruppen wie behandlungsresistente Depressionen, psychotische Depressionen oder Patienten mit komorbiden schweren Erkrankungen verallgemeinern.

Die STAR*D-Studie hat zuvor gezeigt, dass nur ein Drittel der Patienten auf eine erste Behandlung mit einem Antidepressivum anspricht und Behandlungsresistenz nicht ungewöhnlich ist.

Außerdem gibt es erhebliche Heterogenität in den Wirkmechanismen der Antidepressiva, die sich auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit auswirken.

Es ist daher von entscheidender Bedeutung, dass die Kliniker das Antidepressivum auf die jeweiligen klinischen Merkmale abstimmen und versuchen, die Nebenwirkungen durch ein Modell der gemeinsamen Entscheidungsfindung zu minimieren.

Die folgenden Artikel sollten in Verbindung mit dieser NMA gelesen werden, um sich über die beste klinische Praxis zu informieren: Wirkmechanismus der 21 Antidepressiva in dieser Studie und die RANZCP-Leitlinien zum Umgang mit Depressionen.

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