Carga de la enfermedad
Las enfermedades cardiovasculares y el cáncer son las principales causas de muerte entre los adultos estadounidenses. Las enfermedades cardiovasculares, incluidos los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares, son responsables del 30% de todas las muertes en Estados Unidos.1 Más de 26 millones de adultos han sido diagnosticados y viven con una enfermedad cardíaca. Casi 8 millones de adultos tienen un historial de infarto de miocardio y 6 millones tienen un historial de ictus. Los costes de la atención a las personas con ECV se estimaron en 315.000 millones de dólares en 2010.2
El cáncer representa 1 de cada 4 muertes en Estados Unidos. El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común en Estados Unidos. En 2014, se estima que hubo 137.000 nuevos casos y 50.000 muertes por CCR.3
Alcance de la revisión
El USPSTF encargó 3 revisiones sistemáticas de la evidencia y un modelo de análisis de decisiones para desarrollar su recomendación sobre el uso de la aspirina para prevenir la ECV y el cáncer. La revisión sistemática sobre el uso de la aspirina para prevenir la ECV es una actualización de la revisión de la USPSTF de 2009.2, 14 La revisión sistemática sobre el uso de la aspirina para prevenir el CCR es una actualización de la revisión de la USPSTF de 2007.6, 7 La revisión sistemática sobre el uso de la aspirina para prevenir el cáncer distinto del CCR es nueva.4, 7 Se incorporó una revisión de los posibles daños en las 3 revisiones sistemáticas.4, 5 Los principales estudios de interés para todas las revisiones se centraron en la prevención primaria de la ECV. Los hallazgos de las 3 revisiones sistemáticas coordinadas fueron integrales para determinar los parámetros y los supuestos utilizados en el modelo de análisis de decisiones, que se utilizó para estimar el beneficio neto para la recomendación.8, 12
Eficacia de la evaluación del riesgo y la medicación preventiva
El USPSTF utilizó una calculadora derivada de las ecuaciones de cohortes agrupadas del ACC/AHA de 2013 para estimar los umbrales de riesgo de ECV.3 La USPSTF seleccionó esta herramienta por su enfoque más amplio en los resultados de la ECV (combinando los resultados cerebrovasculares y cardiovasculares), su validación externa en varias poblaciones estadounidenses y su rendimiento razonable en los estudios. La calculadora predice el riesgo a 10 años de un primer evento de ECV aterosclerótica dura, definida como IM no mortal, muerte por ECC y accidente cerebrovascular mortal o no mortal. Se ha obtenido a partir de los participantes en 4 estudios de cohorte comunitarios patrocinados por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. La herramienta tiene en cuenta varios resultados de ECV, a diferencia de muchas herramientas anteriores que sólo informan de los resultados de la ECC. Además, las cohortes de las que se derivó permitieron el desarrollo de ecuaciones específicas para cada sexo y raza.
El USPSTF centró su revisión de la evidencia en los estudios de prevención primaria de la ECV. Consideró 11 ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron los beneficios de la aspirina para la prevención primaria de eventos cardiovasculares.15-25 Cuatro de estos estudios se publicaron desde la última revisión de la USPSTF en 2009.15-17, 25 Los ensayos tenían un total de 118.445 participantes; 3 se realizaron exclusivamente en hombres y 1 exclusivamente en mujeres. La edad media de los participantes oscilaba entre los 55 y los 65 años. Ocho ensayos utilizaron una dosis de aspirina de 100 mg o menos al día. La duración del seguimiento fue de entre 3 y 10 años.22
Los ensayos de prevención primaria demostraron de forma consistente la eficacia de la aspirina en la prevención del IM no mortal y del ictus. El análisis conjunto de 8 ensayos de dosis bajas de aspirina (≤100 mg diarios) mostró una reducción del 17% en los IM no mortales y en los eventos coronarios (riesgo relativo , 0,83 ). El análisis conjunto de 10 ensayos que utilizaron cualquier dosis de aspirina mostró una reducción del 22%.
Los accidentes cerebrovasculares no mortales también se redujeron cuando sólo se incluyeron en el análisis los ensayos con dosis bajas de aspirina (RR, 0,86 ). Se informaron pocos eventos de accidentes cerebrovasculares fatales en los ensayos. La agrupación de los 11 ensayos mostró una reducción no significativa de la mortalidad por ECV (RR, 0,94 ); los resultados fueron similares cuando el análisis se restringió a los estudios de dosis bajas de aspirina.
La reducción de la mortalidad por todas las causas no fue significativa en ninguno de los ensayos que la comunicaron. Sin embargo, cuando se agruparon los resultados de los ensayos, el riesgo de mortalidad por todas las causas se redujo en un 5% en los participantes que tomaban dosis bajas de aspirina (RR, 0,95 ). Cuando se consideraron los ensayos que utilizaban cualquier dosis de aspirina, la reducción fue estadísticamente significativa (RR, 0,94 ).14
Los análisis de subpoblación evaluaron la modificación del efecto de la aspirina por edad, sexo y estado de la diabetes. Los análisis apoyan la probabilidad de que los grupos de mayor edad tengan un mayor beneficio en el IM que los grupos de menor edad; sin embargo, los resultados fueron mixtos. Las pruebas no fueron suficientes para apoyar ninguna diferencia específica por sexo en los resultados de la ECV.14 Esto difiere del análisis de 2009, en el que las diferencias de resultados específicas por sexo eran evidentes. Esto se debió probablemente al predominio de los resultados del Women’s Health Study, con su población de estudio relativamente joven y sana. Tampoco hubo diferencias claras en los resultados en función del estado de la diabetes.
Hay pruebas de un posible beneficio a largo plazo sobre la mortalidad por CCR. Los datos agrupados de ensayos de prevención primaria y secundaria de la ECV con más de 10 años de seguimiento sugieren que es posible una reducción de la mortalidad acumulada a largo plazo por CCR con el uso de aspirina. El beneficio sobre la mortalidad no se hizo evidente hasta 10 o 20 años después de la aleatorización.3 La dosis de aspirina en estos ensayos osciló entre 75 y 1.200 mg al día, sin evidencia clara de un efecto relacionado con la dosis. La USPSTF evaluó 3 ensayos aplicables de prevención primaria y secundaria de la ECV que informaron de una reducción del 40% en la incidencia de CCR con el uso de aspirina (RR, 0,60 ) entre 10 y 19 años después de su inicio.22, 26-28 Estos estudios sugieren que se necesitan al menos entre 5 y 10 años de uso de aspirina para lograr esta reducción. Un metanálisis de datos de pacientes individuales publicado anteriormente de 4 ensayos de prevención primaria y secundaria de la ECV mostró una reducción similar, aunque menor, de la incidencia de CCR (cociente de riesgos instantáneos, 0,76 ).29
Aunque la evidencia del efecto de la aspirina sobre otros tipos de cáncer está evolucionando, aún no se ha observado en los resultados de los ensayos. La mortalidad total por cáncer no se redujo significativamente en 10 ECA de prevención primaria de la ECV.4 Un análisis de 6 ECA de prevención primaria de la ECV tampoco mostró una reducción de la incidencia total de cáncer. Otros informes publicados han demostrado reducciones en la mortalidad e incidencia total del cáncer, pero los ECAs incluidos en los análisis diferían de los revisados por el USPSTF (por ejemplo, diferentes agrupaciones de estudios, no una población de prevención primaria de la ECV, o dosis más altas de aspirina utilizadas).4
Potenciales daños de la medicación preventiva
El uso de aspirina para la prevención primaria de la ECV aumenta de forma variable el riesgo de hemorragia gastrointestinal e intracraneal mayor y de ictus hemorrágico, dependiendo de la historia clínica del paciente y de otros factores, como el uso simultáneo de medicamentos.
El USPSTF sólo encontró una herramienta de predicción del riesgo de hemorragia, basada en una revisión sistemática de las estimaciones de riesgo y la incidencia de hemorragia digestiva alta y cardiopatía coronaria con el uso de dosis bajas de aspirina.30 La herramienta presupone una tasa de incidencia basal de complicaciones gastrointestinales superiores de 1 evento por 1000 personas-año y se modifica para rangos de edad de 10 años a partir de los 50 años. La herramienta utiliza ecuaciones de predicción del riesgo de cardiopatía isquémica específicas del sexo de Framingham y modifica el riesgo de hemorragia con el uso de inhibidores de la bomba de protones o la erradicación del Helicobacter pylori, ninguno de los cuales ha sido probado para obtener un beneficio neto como parte de un régimen de prevención integral. Se realizaron dos estudios de validación retrospectivos, pero los datos fueron insuficientes para apoyar su uso para la predicción prospectiva en un entorno clínico.
Para evaluar el riesgo de hemorragia digestiva, el daño grave más común del uso de la aspirina, el USPSTF consideró 7 de los ensayos de prevención primaria de la ECV discutidos anteriormente.15, 17-19, 21-23 Estos ensayos informaron de eventos de hemorragia digestiva mayor, definidos como hemorragia digestiva que requiere transfusión u hospitalización o que conduce a la muerte. La dosis de aspirina osciló entre 50 y 325 mg en todos los ensayos menos en uno. La duración del uso y el seguimiento variaron de 4 a 10 años. Las hemorragias digestivas graves aumentaron en un 58% en los usuarios de aspirina (odds ratio , 1,58 ). Los análisis de los ensayos que utilizaron el rango de dosis de aspirina mostraron resultados similares. Cuando se agruparon todos los ensayos de prevención primaria y secundaria de la ECV (15 estudios), la OR aumentó aún más hasta 1,65.4 Los estudios de cohortes informaron de un riesgo de hemorragia similar con el uso de aspirina.10
El ictus hemorrágico fue un acontecimiento poco frecuente; el 15,5% del total de ictus notificados en los ensayos fueron hemorrágicos. En 9 ensayos de prevención primaria de ECV, la tasa de ictus hemorrágico fue de 2,54 ictus por 1000 personas-año en los usuarios de aspirina y de 1,95 ictus por 1000 personas-año en los no usuarios. Los análisis agrupados de los ensayos de dosis bajas de aspirina mostraron un aumento del riesgo de ictus hemorrágico (OR, 1,27 ).5 Los análisis agrupados de 9 ensayos de cualquier dosis mostraron un aumento significativo del 33% en el ictus hemorrágico (OR, 1,33 ).5
El aumento de los daños puede ser el resultado de factores que aumentan el riesgo de hemorragia o potencian el efecto hemorrágico de la aspirina. Un meta-análisis de datos ajustados de pacientes individuales encontró que la edad avanzada (por década), el sexo masculino y la diabetes aumentaban el riesgo de hemorragias graves.31 El tabaquismo y el aumento de la presión arterial también se asociaron con un aumento de las hemorragias extracraneales mayores. Un amplio estudio de cohortes sobre las tasas de hospitalización por hemorragias graves también sugirió que la edad avanzada, el sexo masculino y la diabetes tenían efectos en el aumento del riesgo de hemorragia. El uso de estatinas e inhibidores de la bomba de protones puede disminuir la probabilidad de hospitalización por una hemorragia grave.10
Estimación de la magnitud del beneficio neto
El USPSTF utilizó un modelo de microsimulación para estimar la magnitud del beneficio neto.8, 12 El modelo incorporó los hallazgos de las 3 revisiones sistemáticas para informar sus parámetros y supuestos. Los resultados se estratificaron por década de edad, sexo y riesgo de ECV a 10 años. Cuando se combina con los datos de los ensayos primarios y los metanálisis, el modelo proporciona una base analítica adicional para evaluar el equilibrio de los beneficios y los daños del uso de la aspirina. Además del número de IM no mortales y accidentes cerebrovasculares isquémicos prevenidos, de casos de CCR prevenidos y de episodios graves de hemorragia digestiva causados por la aspirina, el USPSTF también consideró los años de vida netos y los AVAC netos ganados (o perdidos) a lo largo de la vida como resultado del uso de la aspirina (tablas 1 y 2).
Iniciar el uso de ácido acetilsalicílico durante las edades de 50 a 59 años y continuar a menos que esté contraindicado por un evento hemorrágico adverso resulta en la mayor ganancia de años de vida netos (rango, 219 a 463 años de vida en mujeres y 333 a 605 años de vida en hombres) y de AVAC netos (rango, 621 a 833 AVAC en mujeres y 588 a 834 AVAC en hombres). Iniciar el uso de la aspirina durante las edades de 60 a 69 años y continuar a menos que esté contraindicado por un evento hemorrágico adverso da como resultado menores ganancias en años de vida netos (rango, -12 a 48 años de vida en mujeres y -20 a 116 años de vida en hombres) y AVAC netos (rango, 284 a 360 AVAC en mujeres y 180 a 318 AVAC en hombres). El USPSTF eligió el umbral de riesgo de ECV a 10 años del 10% como el punto en el que la compensación de beneficios y daños alcanza un nivel adecuado de certeza. Los beneficios para un paciente individual pueden desplazarse por encima o por debajo del umbral dependiendo de la evaluación del riesgo individual.
El USPSTF determinó con moderada certeza que el beneficio neto en años de vida y AVAC ganados por el uso de la aspirina es moderado en adultos de 50 a 59 años. Los adultos de 60 a 69 años ganan menos años de vida y AVAC netos debido a los mayores daños por hemorragia que se producen con la edad y al menor potencial de beneficios de la CRC (es decir, la reducción directa de la incidencia y la reducción indirecta de la mortalidad), que requieren al menos 10 años para hacerse evidentes. El USPSTF concluyó con moderada certeza que el beneficio neto del uso de la aspirina es pequeño en los adultos de 60 a 69 años. En ambos grupos de edad, las personas con mayor riesgo de ECV tendrán un mayor beneficio neto (siempre que no aumente también su riesgo de hemorragia).
¿Cómo encaja la evidencia con la comprensión biológica?
La aspirina es un AINE. Es uno de los fármacos más utilizados y se emplea sobre todo para aliviar el dolor. En los últimos 30 años, se han comprendido mejor sus efectos sobre las plaquetas y la coagulación. Su efecto anticoagulante es útil para la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares porque puede disminuir potencialmente la acumulación de coágulos sanguíneos que se forman como resultado de la reducción del flujo sanguíneo en las placas ateroscleróticas, reduciendo así el daño hipóxico en el tejido cardíaco y cerebral.32
La aspirina es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa (COX). La enzima COX-1 es la responsable de producir las prostaglandinas que protegen la mucosa gástrica. La inhibición de la enzima COX-1 hace que la mucosa sea susceptible de sufrir daños y hemorragias gastrointestinales. Este efecto negativo aumenta a dosis más altas de aspirina.33
Los mecanismos de inhibición del desarrollo de adenomas o CCR aún no se conocen bien. Se han propuesto vías dependientes e independientes de la ciclooxigenasa. Las vías dependientes de la ciclooxigenasa pueden depender de las propiedades antiinflamatorias de la aspirina para reducir la tumorigénesis.3
Respuesta a los comentarios del público
Una versión preliminar de esta declaración de recomendación se publicó para recibir comentarios del público en el sitio web del USPSTF desde el 15 de septiembre de 2015 hasta el 12 de octubre de 2015. Muchos comentarios solicitaron una aclaración sobre el inicio y la continuación del uso de la aspirina, especialmente para las personas de 60 y 70 años. El USPSTF agregó un lenguaje a lo largo de la declaración de recomendaciones para aclarar su enfoque en el inicio del uso de la aspirina y mejoró la sección de Implementación para proporcionar orientación sobre el uso continuo de la aspirina. Varios comentarios pidieron una aclaración sobre el uso de la aspirina para prevenir el CCR en personas que no tienen un riesgo elevado de ECV. El USPSTF aclaró que su recomendación se basa en el beneficio combinado de la reducción de la ECV y el CCR, y que sólo en niveles de riesgo de ECV a 10 años del 10% o más existe la certeza de que los beneficios superan los daños del uso de dosis bajas de aspirina. Varios comentarios consideraron que las tablas eran difíciles de interpretar o pidieron que se incluyeran niveles adicionales de edad y riesgo. El USPSTF consideró otras presentaciones de los datos, pero las tablas representan los resultados del modelo de análisis de decisiones que son más relevantes para su estimación de los beneficios netos. Por lo tanto, las tablas sólo incluyen los rangos de edad y sexo para los que el USPSTF encontró una certeza moderada de un beneficio neto pequeño o moderado. Se pueden encontrar tablas más detalladas en el informe del análisis de decisiones.8