La paciente era una mujer de 59 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión y gota que recibía tratamiento con metformina, valsartán, enalapril y alopurinol. Consultó al dermatólogo un mes después de desarrollar unas máculas hiperpigmentadas. Aunque las lesiones aparecieron inicialmente en las palmas de las manos y las plantas de los pies, la paciente desarrolló posteriormente una afectación cutánea generalizada, predominantemente en zonas intertriginosas (Figs. 1 y 2). Destacan las máculas hiperpigmentadas en los labios y la melanoniquia longitudinal en las uñas (Fig. 3). El diagnóstico diferencial fue liquen plano pigmentoso-inverso o una reacción adversa a medicamentos de tipo liquenoide. Dos biopsias cutáneas mostraron una dermatitis perivascular superficial espongiótica y psoriasiforme con eosinófilos, compatible con una reacción adversa al fármaco. En el seguimiento a los 6 meses, la paciente presentó ictericia mucocutánea, astenia y disnea en reposo. Se solicitaron una serie de pruebas y los resultados revelaron una anemia megaloblástica grave (Tabla 1). En el estudio etiológico se encontraron títulos elevados de anticuerpos contra las células parietales y el factor intrínseco, y la endoscopia del tracto digestivo superior mostró una inflamación crónica atrófica de la mucosa gástrica. Los resultados de las siguientes pruebas fueron normales: hierro, folato, cortisol, hormona estimulante de la tiroides, tiroxina libre, reagina plasmática rápida y pruebas serológicas para el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C. Se inició un tratamiento con vitamina B12 intravenosa. Los pacientes evolucionaron satisfactoriamente, con regresión parcial de las lesiones cutáneas y remisión completa de las anomalías hematológicas tras 5 meses de seguimiento (Tabla 1).
Múltiples máculas hiperpigmentadas en la palma de la mano izquierda.
Hiperpigmentación extensa en áreas intertriginosas con afectación genital, perineal e inguinal.
A, Máculas hiperpigmentadas en la cara y el labio superior e inferior. B, Imagen dermatoscópica de una melanoniquia que afecta a la uña.
Resumen de los resultados de las pruebas de laboratorio en el momento del diagnóstico y 5 meses después del tratamiento.
| Parámetro | Pretratamiento | Tratamiento posterior | Rango normal |
|---|---|---|---|
| Cuento de eritrocitos (x106/mm3) | 1.52 | 5,5 | 4,0-5,2 |
| Hemoglobina (g/dl) | 6,0 | 13,0 | 12-16 |
| Hematocrito (%) | 17,4 | 41.5 | 36-46 |
| Volumen corpuscular medio (fL) | 114,5 | 75.5 | 80-100 |
| Reticulocitos (%) | 3,06 | 1,12 | 0,5-1.5 |
| Niveles séricos de B12 (pg/mL) | 105 | 559 | 200-900 |
| Película sanguínea | Anisocitosis, policromasia, macrocitosis, dacrocitos, neutrófilos hipersegmentados | Hipocromía, policromasia, microcitosis |
La vitamina B12 desempeña un papel importante en la síntesis de ADN y ARN, actuando como cofactor enzimático.1 El inicio de la deficiencia de vitamina B12 suele ser subagudo y comienza cuando se agotan las reservas del organismo. La deficiencia puede estar causada por una serie de problemas nutricionales, entre los que se incluyen la falta de factor intrínseco, la aclorhidria, la enfermedad ileal, la malnutrición y los síndromes de malabsorción.2 El diagnóstico y el tratamiento son de gran importancia clínica, principalmente debido a la afectación hematológica y neurológica progresiva.
Se han descrito las siguientes manifestaciones cutáneas: hiperpigmentación generalizada, glositis, anomalías en las uñas y encanecimiento prematuro. La hiperpigmentación suele ser más pronunciada en las extremidades, principalmente en el dorso de las manos y los pies, en las zonas de flexión y, ocasionalmente, en las uñas, la lengua y las mucosas orales.3 Dado que la hiperpigmentación es un síntoma inespecífico, en estos casos debe considerarse una amplia gama de diagnósticos diferenciales: diabetes mellitus, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, lesiones postinflamatorias, amiloidosis, melanosis de la piel, deposición de metales pesados, enfermedad tiroidea, tumores, reacciones a fármacos y porfiria cutánea tardía, entre otros.4
La fisiopatología de la hiperpigmentación sigue siendo objeto de debate. La primera hipótesis fue propuesta por Gilliam y Cox,5 quienes informaron que los pacientes con deficiencia de vitamina B12 tenían niveles reducidos de glutatión (GSH). Se sabe que el GSH inhibe la actividad de la tirosinasa y, en consecuencia, la melanogénesis. Los niveles bajos de GSH permiten un aumento de la actividad de la tirosinasa y, por tanto, favorecen un aumento de la melanogénesis. Griepp6 propuso una hipótesis que implicaba a la biopterina, una sustancia esencial para la hidroxilación de la fenilalanina. Dado el papel de la fenilalanina en la síntesis de melanina, unos niveles elevados de este aminoácido podrían explicar la hiperpigmentación. Marks3 planteó la hipótesis de que podría estar implicado un cambio en la localización y distribución de la melanina, observando que la anemia megaloblástica se asocia con un defecto en el transporte de melanina y su incorporación a los queratinocitos.
El reconocimiento preciso de las manifestaciones cutáneas y la eventual afectación sistémica es esencial para establecer un diagnóstico. Los análisis de sangre pueden revelar macrocitosis, núcleos inmaduros y granulocitos hipersegmentados. Puede haber un aumento de los niveles de bilirrubina sérica y lactato deshidrogenasa, como ocurrió en el presente caso. La sensibilidad de las concentraciones séricas bajas de vitamina B12 (
(g/mL) oscila entre el 65% y el 95%,1 por lo que es necesario complementar este hallazgo con otras pruebas que tengan mayor sensibilidad. Los niveles de ácido metilmalónico superiores a 400nmol/L y de homocisteína superiores a 21μmol/L tienen una sensibilidad del 98% y del 96%, respectivamente.1 Una vez confirmado el diagnóstico, debe investigarse la causa de la deficiencia. En los casos graves, debe recordarse que la causa más común de la deficiencia de vitamina B12 es la gastritis autoinmune.7
En nuestra paciente, las pruebas y exploraciones posteriores revelaron títulos elevados de anticuerpos contra las células parietales y el factor intrínseco y una inflamación atrófica crónica de la mucosa gástrica. Estos hallazgos apoyaron el diagnóstico de gastritis autoinmune. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la paciente estaba recibiendo tratamiento con metformina, un fármaco que se ha asociado a la disminución de los niveles séricos de vitamina B12. Un metaanálisis reciente encontró que el tratamiento con metformina está significativamente asociado con un aumento de la incidencia de la deficiencia de vitamina B12 y la reducción de los niveles séricos.8 Por lo tanto, es posible que la etiología en este caso pueda haber sido doble.
La histología puede revelar un adelgazamiento epidérmico, cambios vacuolares y elongación nuclear de los queratinocitos, aumentos en el número de melanocitos en las capas basales, y la presencia de numerosos melanófagos en la dermis papilar.3,9 La microscopía electrónica mostrará desmosomas intracitoplásmicos, numerosos haces agregados de tonofilamentos en el citoplasma de los queratinocitos y gránulos de queratohialina muy condensados.10 En el presente caso, los resultados de los 2 estudios histológicos realizados no fueron coherentes con los hallazgos descritos anteriormente y fueron, más bien, indicativos de una reacción adversa al fármaco. El posible papel complementario en la etiología de 1 de los medicamentos de este paciente podría explicar estos hallazgos, y los cambios histológicos asociados a la reacción al fármaco podrían haber enmascarado los que se encuentran con más frecuencia en los casos de deficiencia de vitamina B12.
El tratamiento recomendado se basa en la administración de vitamina B12 por vía oral, intravenosa o intramuscular; existen varios protocolos de gestión. En un ensayo clínico aleatorizado en el que se comparó el tratamiento oral con el parenteral, ambos grupos mostraron reducciones similares en el volumen corpuscular medio y aumentos en el hematocrito a los 4 meses.11
El presente caso pone de manifiesto la relación causal entre la deficiencia de vitamina B12 y la hiperpigmentación cutánea generalizada, una asociación que presenta una amplia variedad de manifestaciones dermatológicas. La sospecha clínica juega un papel fundamental en el proceso diagnóstico, y es mayor en los pacientes de mayor riesgo, entre los que se encuentran los vegetarianos, los pacientes desnutridos, las personas mayores y los pacientes que presentan síndromes de malabsorción o que han sido sometidos a gastrectomía o cirugía bariátrica.