Diálisis de albúmina con sistema de recirculación de adsorbentes moleculares (MARS) para el tratamiento de la encefalopatía hepática en la insuficiencia hepática | Anales de Hepatología

Introducción

La insuficiencia hepática aguda (IHA) y la insuficiencia hepática aguda-crónica (IHA) pueden causar la muerte de hasta el 90% de los pacientes y, dentro de los supervivientes, una disminución de la esperanza de vida a 5 años del 50% tras cada evento en un paciente cirrótico.1 Se supone que esto es secundario a la acumulación de toxinas, al proceso inflamatorio masivo que surge del hígado necrótico2 y a las alteraciones de la coagulación y hemodinámicas que acabarán provocando complicaciones letales como el síndrome hepatorrenal, la encefalopatía hepática (HE), el edema cerebral, la hipotensión grave, las hemorragias y las infecciones oportunistas.

Hasta hace pocos años, el tratamiento del FHA se basaba en el tratamiento de la etiología, la monitorización, la terapia de apoyo y el trasplante ortotópico de hígado. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos al trasplante, e incluso dentro de la población adecuada, hasta el 70% de los pacientes mueren a la espera de un donante.3,4 Por ello, se han estudiado varios métodos de soporte hepático extracorpóreo para encontrar un equivalente a la hemodiálisis, que pueda actuar como puente hasta el trasplante o como soporte temporal del órgano que falla hasta que sea capaz de recuperarse por sí mismo. Esto supondría una disminución de la morbilidad, la mortalidad y los costes relacionados con el FLA.5

Dadas las funciones únicas que realiza el hígado, los papeles que deben desempeñar los dispositivos de soporte hepático artificial son: la eliminación de toxinas (como el amoníaco y los aminoácidos aromáticos), la síntesis de proteínas plasmáticas (incluidos los factores de coagulación y la albúmina)2 y la reversión del proceso inflamatorio masivo que resulta de las citoquinas y los mediadores producidos por el hígado necrótico.

En la actualidad, los sistemas de soporte hepático conocidos pueden clasificarse en bioartificiales (los que implican hepatocitos vivos) y sistemas no celulares o artificiales. Entre estos últimos se encuentran la plasmaféresis, la hemodiálisis, la hemofiltración y la hemoperfusión. Los sistemas más recientemente desarrollados utilizan la hemodiabsorción (hemodiálisis en combinación con la adsorción mediante carbón vegetal o albúmina) como el sistema de recirculación de adsorbentes moleculares,6,7 objeto de nuestra revisión.

Sistema de recirculación de adsorbentes moleculares (MARS)

MARS, también conocido como diálisis extracorpórea con albúmina, fue utilizado por primera vez en 1993. En la actualidad, consta de elementos para las técnicas de sustitución renal extracorpórea y de adsorción. Para ello, contiene un sistema de tres circuitos: uno en contacto directo con la sangre del paciente, otro embebido en solución de albúmina y el último que engloba las funciones de hemodiálisis y hemofiltración (sustitución de la función renal).8 Por lo tanto, requiere una máquina de diálisis estándar para controlar el circuito de dializado y un dispositivo adicional (monitor) para controlar y supervisar el circuito cerrado de albúmina.

La base fisiológica sobre la que se desarrolló el MARS es que, como resultado del daño hepático, muchos de los procesos dependientes del hígado (como el ciclo de la urea y el metabolismo de las proteínas) están deteriorados en la FAL o la FCA. Dado que muchos de los productos tóxicos que se acumulan en el organismo (la mayoría de ellos unidos a la albúmina en el plasma) se han asociado al desarrollo de disfunciones de órganos finales,9 la eliminación selectiva de dichas sustancias de la sangre debería conducir a la redistribución de sus metabolitos. Esto, a su vez, debería prevenir sus efectos tóxicos y, por lo tanto, mejorar el resultado clínico de los pacientes.10

Mecanismo de acción

El mecanismo de MARS se desarrolló para apoyar la función de desintoxicación del hígado sin influir en sus funciones metabólicas o sintéticas. Por lo tanto, el funcionamiento de este sistema se divide en dos pasos.

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  Primer paso.Utilizando heparina como anticoagulante para todo el sistema, la sangre obtenida de un acceso venoso se dializa a través de una membrana impermeable a la albúmina a un flujo de 150-250 mL/min. El circuito de albúmina contiene una solución de albúmina al 20-25% en un circuito cerrado donde se recircula un volumen constante de la solución.11,12

Las toxinas ligadas a la albúmina son reclutadas por un gradiente de concentración. La membrana es impermeable a las sustancias con un peso molecular superior a 50 kDa; por lo tanto, la albúmina, la α-1 glicoproteína, la α-1 antitripsina, la α-2 macroglobulina, la transferrina y las proteínas transportadoras de hormonas circulan de vuelta al paciente.13

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  Segundo paso.El ultrafiltrado obtenido pasa por el circuito de hemodiálisis, donde se eliminan todas las toxinas hidrosolubles, y luego vuelve al torrente sanguíneo del paciente. El dializado pasa por el tercer compartimento que contiene un dializado tamponado con bicarbonato, tras lo cual el flujo continúa hacia dos columnas secuenciales: la primera que contiene carbón vegetal sin recubrimiento y la segunda que contiene una resina de intercambio aniónico.10

Gracias a las características del sistema, la terapia MARS puede extraer al menos dos grupos de compuestos: sustancias ligadas a la albúmina y sustancias hidrosolubles. La eficacia del sistema para depurar la bilirrubina indirecta, los ácidos grasos, los compuestos aromáticos y los fármacos con alta afinidad por la albúmina (teofilina) o las proteínas (fenol) ha sido corroborada en varios estudios in vitro, animales y clínicos.13La figura 1 muestra un esquema del funcionamiento del sistema, y la tabla 1 resume los elementos dializados con MARS.

Conocer el mecanismo de funcionamiento de esta terapia es importante para saber cuándo es apropiado su uso. Saliba, et al. propusieron algunas indicaciones para el uso de la terapia MARS que se resumen en la tabla 2.14

Evaluación clínica de MARS

Sen, et al.15,16,17 realizaron varios estudios analizando la eficacia de MARS, encontrando resultados interesantes relacionados con una mayor depuración de midazolam y fentanilo. También concluyeron que la reducción observada en los niveles de amoníaco tras la terapia MARS se correlacionaba con la presión intracraneal y el aumento de la presión de perfusión cerebral, mientras que la reducción del óxido nítrico plasmático se correlacionaba con una mejora de la estabilidad hemodinámica.

También se han realizado algunos estudios que comparan la terapia médica con el soporte hepático (MARS). Laleman, et al.18 llevaron a cabo uno de estos estudios y descubrieron que en los pacientes con AoCLF, el MARS producía un mejor resultado que la terapia médica en cuanto a variables hemodinámicas como la presión arterial media, el volumen de latidos y la resistencia vascular periférica. Donati, y otros,19 también demostraron que esta modalidad terapéutica era beneficiosa para los pacientes cirróticos sin derivación portosistémica intrahepática transyugular, en los que se observó una reducción de la resistencia del flujo sanguíneo esplénico y renal y un aumento del flujo sanguíneo portal, de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial media. También se ha demostrado la mejora de otras características bioquímicas y clínicas, como la hiperbilirrubinemia, el prurito secundario20 y la HE,21 y de la función circulatoria y renal en pacientes con ALF22.

Incluso en los casos con FAL y criterios positivos para el trasplante,23 el tratamiento con MARS se toleró satisfactoriamente, y dio lugar a una mejora significativa de los niveles de encefalopatía, la bilirrubina conjugada y la razón internacional normalizada, siendo las complicaciones más comunes la hipotensión postratamiento (10%), que fue reversible con expansores de volumen, y la trombocitopenia (6%). Ambas complicaciones se consideran de las más comunes asociadas a esta forma de terapia. El estudio también informó de coagulación precoz del MARS y de dificultades técnicas en el 4% de los casos.

Wagholikar, y otros,24 también analizaron la eficacia de la terapia del MARS en pacientes con enfermedad hepática crónica en espera de trasplante, y concluyeron que es bastante exitosa como puente al evento quirúrgico, disminuyendo los niveles de urea, creatinina, bilirrubina y amoníaco. También han propuesto que la mejora hemodinámica junto con la disminución de los niveles de colesterol y toxinas séricas permitía acelerar la regeneración del injerto, mejorando al mismo tiempo el pronóstico de los pacientes trasplantados. Este último hallazgo fue respaldado por un estudio piloto prospectivo coordinado por Choi, y otros,25 que incluyó a 10 pacientes con insuficiencia hepática: 5 recibieron sólo la terapia MARS y 2 sólo el trasplante, mientras que los otros 3 recibieron tanto MARS como el trasplante. Los primeros 7 pacientes que recibieron sólo MARS o sólo trasplante lamentablemente murieron en las primeras 2 semanas del estudio, mientras que los otros 3 que recibieron ambas terapias, sobrevivieron ese período. No obstante, también es importante mencionar que los estudios realizados en pacientes críticos con un tumor maligno avanzado han demostrado que, aunque la terapia MARS se tolera bien, no tiene un impacto significativo en la mortalidad de los pacientes.26

En cuanto al análisis de la mortalidad, Kjaergard, et al27 realizaron una revisión sistemática de los sistemas de soporte artificial y bioartificial, y encontraron que la mortalidad era significativamente diferente entre el uso de cualquiera de estos sistemas y la terapia médica en los casos de FCA, pero no pudieron encontrar una diferencia significativa en la FAL.

Lemoine, et al.28 comunicaron un caso en el que trataron a una mujer embarazada con prurito intratable en la que el ácido desoxicólico estaba contraindicado por sus propiedades teratogénicas. Encontraron una mejora satisfactoria de las características clínicas. Wu y Wang también informaron de un caso de intoxicación por Amanita durante el embarazo que fue tratado con esta forma de terapia con resultados alentadores. Ambos grupos de investigadores concluyeron que el MARS es seguro en la población embarazada.29

La terapia con MARS ha mostrado resultados cuestionables con respecto a sus efectos sobre los mediadores inflamatorios. Algunos estudios han encontrado que una reducción de las citoquinas proinflamatorias como la interleucina (IL)- 8 y la IL-6 después de la terapia es beneficiosa para la evolución clínica de los pacientes. Sin embargo, se sabe que la vida media de las citocinas es corta y su producción es rápida; por lo tanto, esta mejora clínica podría ser secundaria a una menor tasa de producción de las citocinas más que a una respuesta directa al MARS.30 No obstante, la mejoría clínica de los pacientes es incuestionable.

Respecto a la rentabilidad del tratamiento, se realizó un estudio en el que se comparó el empeoramiento de la encefalopatía y la función hepática junto con la mortalidad intrahospitalaria de 12 pacientes con cirrosis y lesión hepática tratados con MARS, y 11 pacientes con condiciones similares tratados con terapia médica. Seis pacientes del grupo de control, pero sólo 1 del grupo MARS, murieron durante su hospitalización. El estudio también descubrió que el síndrome hepático-renal, la encefalopatía, la hipotensión grave y los trastornos hidroelectrolíticos eran más frecuentes en el grupo de control que en el tratado con la terapia de soporte hepático. Aunque cada sesión de MARS costaba 2.500 dólares, el coste calculado por superviviente era de 4.000 dólares menos que en el grupo de control. Por lo tanto, se concluyó que la terapia tenía una mejor relación coste-eficacia.31 Kantola, et al.,32 también encontraron que la relación coste-eficacia era mayor con el MARS, aunque había cuestiones técnicas que analizar antes de sacar conclusiones definitivas. No obstante, dado que se han realizado muy pocos estudios que analicen este sistema, es importante señalar que la mayoría llegan a la misma conclusión.

Encefalopatía hepática

La encefalopatía hepática (EH) es un espectro de anomalías neuropsiquiátricas que pueden observarse en pacientes con disfunción hepática tras excluir otras alteraciones anatómicas y metabólicas que pueden presentarse en enfermedades agudas, agudas-crónicas o crónicas. La afección es reversible y se caracteriza por una depresión global de la función del sistema nervioso central. Aunque la patogénesis de la ES no se conoce del todo, antes se creía que la hipertensión intracraneal debida al edema cerebral provocado por el FAL era la causa directa de la ES. Sin embargo, estudios recientes han dado lugar a la hipótesis actual de que el amoníaco es fundamental en la fisiopatología, aunque puede haber otras sustancias implicadas.33

Las características clínicas de la ES van desde las alteraciones neuropsiquiátricas y motoras que abarcan el deterioro de la memoria a corto plazo, la ralentización del tiempo de reacción, la falta de concentración, el retraso psicomotor y la disfunción sensorial hasta los signos neurológicos más aparentes desde el punto de vista clínico que pueden llegar a la confusión, el estupor y el coma.34 Los Criterios de West Haven permiten estratificar la ES en diferentes grados (1-4) según las características clínicas (Tabla 3). Cabe mencionar que también existe otra clasificación basada en la etiología:

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  Tipo A para ALF.

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  Tipo B para la ES relacionada con una derivación portal-sistémica (bypass).

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  Tipo C para una etiología relacionada con la cirrosis o como manifestación crónica.35

Algunos estudios han intentado analizar el impacto de la terapia MARS en pacientes con ES. Como se ha mencionado anteriormente, Heeman, et al. encontraron que sí mejora las características clínicas del síndrome. Schmidt, et al., también realizaron un estudio analizando el uso del sistema en pacientes con enfermedad hepática crónica (8 pacientes, todos ellos de grado C de Child-Pugh). Comprobaron que en 3 de los pacientes se aliviaba la encefalopatía, aunque no se alcanzó la significación estadística. Sin embargo, la presión arterial media aumentó y los niveles de amoníaco, bilirrubina, creatinina y urea disminuyeron después de la terapia, permitiendo un mejor flujo sanguíneo cerebral medido por Doppler transcraneal; todas estas diferencias sí alcanzaron significación estadística.36

Se ha descrito una mejora de las características clínicas después de la terapia con MARS incluso en pacientes con AoCLF de etiología alcohólica. Un estudio realizado por Mora, et al. encontró que la terapia disminuyó las toxinas ligadas a la albúmina y mejoró la función renal. Los autores también mencionaron que la encefalopatía que estaba presente en el caso reportado desapareció completamente después de tres sesiones de MARS.37 Este y otros ensayos enfatizan el impacto benéfico de la terapia en la ES. Como ejemplo, la tabla 4 muestra los resultados obtenidos por Hassanein, et al., en un grupo de 70 pacientes cirróticos con ES de grado 3 ó 4 que fueron tratados con tratamiento médico estándar o con MARS, en los que se encontró una mejora significativa en el segundo grupo en comparación con el primero.38

Conclusiones

Se han realizado varios estudios que demuestran que la terapia MARS es bien tolerada y reduce las concentraciones sanguíneas de diversas toxinas, aunque se necesitan más estudios antes de confirmar la eficacia de la terapia. Un estudio realizado por nuestro grupo en 2004 informó de tres pacientes que fueron tratados con MARS, encontrando que aunque los dos casos más graves (uno con insuficiencia hepática crónica grave secundaria a una infección por el virus de la hepatitis B y el otro con ALF debido a una neoplasia vesical avanzada) no sobrevivieron, se observó una notable recuperación de los valores clínicos y bioquímicos en todos los pacientes.39

Aunque todavía no se ha llegado a una conclusión específica con respecto a la terapia MARS, parece ser una muy buena opción para el propósito para el que fue creada: proporcionar algún tiempo para permitir que los pacientes lleguen al trasplante o para permitir que el hígado se regenere y recupere sus funciones en la ALF y la Ao- CLF, y para mejorar las características clínicas de la HE.

Abreviaturas

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  MARS: Sistema de recirculación de adsorbentes moleculares.

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  ALF: Fallo hepático agudo.

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  AoCLF: Fallo hepático agudo-crónico.

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  HE: Encefalopatía hepática.