Displasia ectodérmica

¿Está seguro de que su paciente tiene una displasia ectodérmica? ¿Cuáles son los hallazgos típicos de esta enfermedad?

Hay más de 200 displasias ectodérmicas, y se definen por anomalías en dos o más derivados ectodérmicos, incluyendo la piel, el pelo, las uñas y los dientes.

El tipo más común de displasia ectodérmica, que representa el 95% de los casos, es la displasia ectodérmica ligada al cromosoma X (XLHED, también conocida como síndrome de Christ-Siemens-Touraine).

Los síntomas más comunes de la XLHED son los siguientes:

• Disminución significativa de la sudoración o hipohidrosis que puede dar lugar a intolerancia al calor, hipertermia, o fiebres inexplicables de origen desconocido en la infancia que raramente pueden conducir a convulsiones febriles

• Anomalías dentales, incluyendo hipodoncia y dientes cónicos

• Pelo escaso en el cuero cabelludo, las cejas y las pestañas

Los síntomas adicionales de la XLHED suelen ser los siguientes:

• Los rasgos faciales, incluyendo protuberancia frontal, mentón pequeño, puente nasal deprimido/bajo, labios prominentes, arrugas periorbitales/perioculares e hiperpigmentación

• Incidencia aumentada de atopia, incluyendo eczema, sibilancias, asma y alergia alimentaria

• Piel seca, fina, lisa y pálida con prurito asociado

• Uñas de las manos y de los pies finas y de crecimiento lento

• Aumento de la incidencia de atopia, incluyendo eczema, sibilancias, asma y alergia alimentaria

• Disminución de las secreciones con xeroftalmia, xerostomía, cerumen copioso y secreciones nasales espesas que provocan voz ronca, infecciones respiratorias e impresionantes cilindros nasales gruesos

• Hiposalivación que provoca disfagia con dificultad para masticar y tragar

• Dificultades de alimentación con retraso en el desarrollo

• Eritema difuso neonatal y descamación

¿Qué ocurre si mi paciente parece tener displasia ectodérmica ligada al cromosoma X?linked ectodermal dysplasia pero tiene infecciones significativas?

Si un paciente tiene características clínicas de XLHED pero tiene importantes infecciones recurrentes de piel/tejidos blandos, pulmonares, gastrointestinales y del sistema nervioso central, es probable que tenga displasia ectodérmica hipohidrótica con inmunodeficiencia (HED-ID). Se trata de un tipo muy raro de displasia ectodérmica que se define por las infecciones y la inmunodeficiencia, con anomalías más sutiles de la piel, el pelo y las uñas. Existe una mayor morbilidad y mortalidad relacionada con las complicaciones infecciosas, y se han utilizado trasplantes de células madre con complicaciones pero con algunos éxitos.

¿Qué ocurre si mi paciente tiene anomalías de la piel, el pelo, las uñas y/o los dientes pero no encaja en la displasia ectodérmica ligada al cromosoma X o también tiene otras malformaciones?

La segunda displasia ectodérmica más común es la displasia ectodérmica hidrótica, aunque la incidencia puede ser mayor de lo que se aprecia ya que los hallazgos clínicos suelen ser sutiles y limitados. Los individuos afectados suelen tener una capacidad de sudoración normal y una dentadura típicamente normal, pero clásicamente tienen el pelo pálido, quebradizo, de crecimiento lento y enjuto, con alopecia progresiva; uñas gruesas, pequeñas y descoloridas; hiperqueratosis palmoplantar; engrosamiento y oscurecimiento de la piel en los codos, las rodillas, sobre las articulaciones, las axilas, las areolas y el pubis; palillo de tambor en los dedos y penacho en las falanges terminales. También pueden tener problemas oculares, dificultades en el habla, baja estatura y engrosamiento de los huesos del cráneo.

Las displasias ectodérmicas complejas implican anomalías en las estructuras ectodérmicas clásicas (incluyendo la piel, el pelo, las uñas y los dientes) pero también tienen otros defectos en derivados ectodérmicos adicionales (incluyendo el sistema nervioso central y periférico y los órganos sensoriales), el sistema glandular (incluyendo la hipófisis y las glándulas mamarias) así como estructuras mesodérmicas afectadas por el desarrollo ectodérmico (incluyendo los sistemas musculoesquelético y genitourinario).

El síndrome de anquilobiforme-defectos ectodérmicos-paladar hendido-labio (AEC), el síndrome de ectrodactilia-displasia ectodérmica-hipoplasia (EEC) y la hipoplasia dérmica focal son ejemplos de síndromes de displasia ectodérmica compleja.

El síndrome EEC (también conocido como síndrome de Hay-Wells) se define por el anquilobofaron (adherencias congénitas entre los párpados) y otros hallazgos oculares, erosiones cutáneas especialmente del cuero cabelludo, anomalías pigmentarias de la piel, erosiones palmoplantar e hiperqueratosis, hipodoncia, cambios en las uñas, hipohidrosis, labio leporino y/o paladar hendido y, raramente, anomalías de las extremidades incluyendo sindactilia.

El síndrome EEC se define por la ectrodactilia o malformación de mano/pie dividido y el labio/paladar hendido. La piel, el pelo, las uñas y los dientes pueden tener defectos pero están afectados de forma más sutil. Otros hallazgos incluyen problemas oculares significativos, pérdida de audición conductiva y anomalías renales.

Hipoplasia dérmica focal (también conocida como síndrome de Goltz) se define por cambios pigmentarios lineales de Blaschko con atrofia de la piel, telangiectasias y hernias de grasa superficial, así como papilomas, uñas displásicas, hipotricosis, hipodoncia, anomalías oculares, anomalías esqueléticas (incluyendo microcefalia, asimetría facial y baja estatura), malformaciones gastrointestinales y genitourinarias, y raramente retraso mental.

¿Qué otra enfermedad/condición comparte algunos de estos síntomas?

El HED-ID puede imitar una condición ictiótica heredada durante el período neonatal debido a la eritrodermia escamosa que puede confundirse con una membrana colodiana. La HED-ID también tiene características similares a la XLHED, pero se distingue por las infecciones graves y potencialmente mortales.

La displasia ectodérmica hidrótica comparte síntomas y hallazgos con la queratodermia de Unna-Thost por la queratodermia palmoplantar, con la paquioniquia congénita por la distrofia ungueal grave y la hiperqueratosis palmoplantar focal, y con la disqueratosis congénita por la distrofia ungueal, la hiperqueratosis palmoplantar y las anomalías pigmentarias reticuladas.

El síndrome de AEC puede confundirse con la epidermólisis bullosa por las erosiones cutáneas neonatales, con un trastorno ictiótico por la eritrodermia neonatal y con la EEC por la hendidura.

El síndrome de EEC puede confundirse con el síndrome limbo-mamario por los defectos de las extremidades y con el síndrome de AEC por la hendidura y los defectos ocasionales de las extremidades.

El síndrome de Goltz puede considerarse en el diagnóstico diferencial de la incontinentia pigmenti por los cambios cutáneos estriados, del síndrome de Rothmond-Thomson por las telangectasias y la atrofia cutánea, y del síndrome del nevus sebáceo por las hernias de grasa, los papilomas y las anomalías esqueléticas.

¿Qué ha provocado el desarrollo de esta enfermedad en este momento?

Las displasias ectodérmicas son un grupo de enfermedades heredadas genéticamente. La mayoría de los pacientes tienen una historia familiar conocida, y la mutación se transmite genéticamente por un patrón de herencia definido. También pueden producirse mutaciones espontáneas causantes de la enfermedad.

La DEH es típicamente recesiva ligada al cromosoma X, pero rara vez se ha informado de que sea autosómica dominante o autosómica recesiva.

La DEH-ID es típicamente recesiva ligada al cromosoma X, pero puede ser autosómica dominante o autosómica recesiva.

La displasia ectodérmica hidrótica es autosómica dominante.

Los síndromes AEC y EEC son autosómicos dominantes.

El síndrome de Goltz es dominante ligado al X y es esporádico en el 95% de los casos.

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a confirmar el diagnóstico? ¿Cómo debe interpretar los resultados?

El diagnóstico suele basarse en las características clínicas.

Los hallazgos de los estudios de diagnóstico en la XLHED que pueden ser útiles para establecer el diagnóstico cuando los hallazgos del examen clínico son sutiles o el diagnóstico está en duda pueden incluir lo siguiente:

• Disminución del número de conductos sudoríparos y crestas epidérmicas aplanadas observadas en la microscopía confocal

• Disminución de la sudoración observada en las impresiones palmares de yoduro de almidón, que pueden producir resultados muy variables, o con la iontoforesis de pilocarpina, que revela de forma más fiable la reducción o ausencia del volumen de sudor en las personas con XLHED

• El análisis del tallo del pelo mediante microscopía óptica puede revelar un grosor variable del tallo del pelo, tricorrexis nodosa y pili torti, pero los resultados pueden variar ampliamente, mientras que el fototricograma revela de forma más fiable un menor número de pelos terminales con un grosor reducido junto con un menor número de unidades foliculares con menos pelos por unidad en los individuos afectados.

• Puede observarse la ausencia de estructuras ecrinas en la biopsia de piel de la palma de la mano y del cuero cabelludo.

• Las pruebas genéticas para las mutaciones causantes de la ectodisplasina (EDA ), el receptor de ectodisplasina A (EDAR) (autosómico recesivo/autosómico dominante) y el dominio de muerte asociado al receptor de ectodisplasina A (EDAR-ADD) (autosómico recesivo/autosómico dominante) también están disponibles comercialmente (www.genetests.org).

• Los recuentos de poros de sudor, las impresiones palmares de yoduro de almidón y los tricogramas son inespecíficos con una sensibilidad y especificidad bajas. Las muestras de biopsia de piel, especialmente del cuero cabelludo o de la palma de la mano, que carecen de estructuras ecrinas son diagnósticas de SUH. La presencia de estructuras ecrinas en la biopsia de piel puede verse en el HED, pero su presencia sugiere que el paciente no tiene HED. La frecuencia de detección de la mutación para EDA, que es la mutación causante en el 95% de los casos de XLHED, es de aproximadamente el 95% y se considera el patrón de oro para confirmar el diagnóstico.

¿Podrían ser útiles los estudios de imagen? En caso afirmativo, ¿cuáles?

Una radiografía panorámica o placas dentales pueden confirmar la presencia de hipodoncia y malformaciones dentales.

Confirmación del diagnóstico

El diagnóstico suele basarse en la presentación clínica clásica. Los bebés con XLHED a menudo escapan al diagnóstico a menos que existan antecedentes familiares. Los bebés afectados suelen tener una historia de fiebres inexplicables y eritrodermia neonatal, que puede tener un aspecto similar al de un bebé «posmoderno» o confundirse con una membrana colodiana.

Los hallazgos en un recién nacido pueden ser sutiles, pero incluyen los rasgos faciales clásicos con protuberancia frontal, puente nasal bajo, mentón pequeño, labios prominentes e hiperpigmentación periocular. El diagnóstico es más fácil de realizar durante los años de la infancia, cuando erupcionan los dientes cónicos. Puede observarse que los niños pequeños se tumban en superficies frías o en el suelo en un intento de refrescarse.

La hipohidrosis no suele percibirse hasta la primera infancia. En la infancia posterior, los niños afectados suelen quejarse de que se sienten acalorados y pueden presentar síntomas de sobrecalentamiento, como irritabilidad, eritema de las orejas, dolor de cabeza, mareos, debilidad, fatiga, náuseas, vómitos y calambres musculares.

Si el diagnóstico en está en duda, las pruebas genéticas confirmatorias están disponibles pero rara vez son necesarias.

Si puede confirmar que el paciente tiene displasia ectodérmica ligada al cromosoma X, ¿qué tratamiento debe iniciarse?

Las técnicas de enfriamiento para reducir la temperatura corporal elevada son clave. Es importante evitar o manejar adecuadamente las situaciones de actividad física intensa (por ejemplo, deportes) o la exposición a temperaturas ambientales elevadas, especialmente en la infancia y en los ancianos. Las técnicas específicas de enfriamiento incluyen la búsqueda de la sombra; el uso de paraguas; llevar paños o toallas húmedos en una pequeña nevera con hielo; usar pañuelos humedecidos alrededor de la cabeza, el cuello o las muñecas; llevar ropa humedecida; aplicar emolientes fríos, agua de botellas de agua nebulizada y aire de ventiladores de mano a pilas; consumir bebidas frías; usar chalecos refrigerantes; y buscar entornos con aire acondicionado.

Dado que esta afección afecta a múltiples sistemas corporales, se aconseja una atención multidisciplinar para el tratamiento de las diversas manifestaciones.

Se justifica el tratamiento sintomático para los hallazgos cutáneos y las enfermedades comórbidas.

Se justifica la derivación al dentista en todos los casos. La evaluación y el tratamiento dental tempranos son importantes y ayudan al desarrollo del lenguaje, la masticación y la cosmética, y se recomiendan cada 6-12 meses. Las prótesis dentales en la infancia y la ortodoncia o los implantes dentales son opciones de tratamiento en personas mayores. Se justifican otras consultas de especialidad, incluida la periodoncia, en función de los síntomas individuales.

La dermatitis atópica puede tratarse adecuadamente con emolientes suaves, esteroides tópicos, inmunomoduladores tópicos y antihistamínicos prescritos por un dermatólogo.

Se ha informado de un posible aumento del riesgo de melanoma, por lo que también se aconseja un examen anual de la piel de todo el cuerpo.

Los ojos secos y las secreciones nasales espesas pueden tratarse con aerosoles salinos. Puede estar justificada la consulta oftalmológica y otorrinolaringológica.

Se recomiendan evaluaciones de la audición y el habla en los niños afectados.

El asma y las infecciones respiratorias recurrentes deben tratarse adecuadamente, y puede estar justificada la derivación a un neumólogo.

La xerostomía puede tratarse con sustitutos de la saliva o sialagogos.

Los déficits de peso pueden tratarse con dietas hipercalóricas. La consulta de gastroenterología o nutrición puede estar indicada en los casos de retraso del crecimiento.

La evaluación genética puede ser útil en la coordinación de la atención, el asesoramiento genético y las pruebas moleculares.

Actualmente no hay ninguna terapia disponible que conduzca a la curación del SUH; sin embargo, EDI200 es una proteína recombinante de sustitución de la ectodisplasina-A1 (EDA-A1) que está siendo desarrollada por Edimer y que se encuentra en ensayos de fase II aprobados por la FDA y que se está administrando a los varones en el periodo neonatal para, con suerte, mitigar algunos de los síntomas de la enfermedad. Para obtener más información, visite clinicaltrials.gov con el identificador NCT01775462.

Las personas afectadas y sus familias también deben dirigirse a sus grupos nacionales de defensa del paciente (es decir, The National Foundation for Ectodermal Dysplasias, www.nfed.org) para obtener más información y apoyo.

¿Cuáles son los efectos adversos asociados a cada opción de tratamiento?

La mayoría de los tratamientos y terapias para la XLED son para el alivio sintomático y son bien tolerados.

¿Cuáles son los posibles resultados de la displasia ectodérmica ligada al cromosoma X?

La XLED está causada por mutaciones en el ADN. Por lo tanto, las manifestaciones de la enfermedad están determinadas genéticamente. Actualmente no hay tratamientos curativos para esta enfermedad; se están realizando ensayos clínicos de una proteína de sustitución para corregir los hallazgos de la enfermedad, pero actualmente, los hallazgos son permanentes y se transmiten a la descendencia de los individuos afectados, con el patrón de herencia basado en el modo de herencia familiar específico.

La mortalidad en los primeros 3 años de vida alcanza el 13% como consecuencia de las complicaciones de la hipertermia, el retraso en el desarrollo y las infecciones respiratorias. Por lo demás, la esperanza de vida es normal.

Subrayar la importancia de la atención multidisciplinar y el seguimiento es esencial para un manejo óptimo.

¿Qué causa esta enfermedad y cuál es su frecuencia?

Epidemiología:

El XLHED tiene una incidencia estimada de 1/10.000. Es una enfermedad heredada genéticamente. El 95% de los casos son recesivos ligados al cromosoma X; por lo tanto, la enfermedad sólo se manifiesta plenamente en los pacientes varones afectados, y las mujeres portadoras están más levemente afectadas. Todas las hijas de un varón afectado serán portadoras. Ninguno de los hijos de un varón afectado estará afectado. Cada hijo de una mujer portadora tiene un 50% de heredar la mutación.

Los casos autosómicos dominantes y autosómicos recesivos son raramente reportados y tienen una incidencia igual de hombres a mujeres.

No hay predilecciones raciales o étnicas aparentes.

¿Cómo causan la enfermedad estos patógenos/genes/exposiciones?

Etiología: la displasia ectodérmica hipohidrótica es un trastorno heredado genéticamente. Las mutaciones en el gen causante suelen heredarse de un progenitor afectado, pero también puede producirse una mutación espontánea.

Patofisiología: Las mutaciones en el gen causante son responsables de las manifestaciones del trastorno. Las mutaciones en la vía de señalización de la ectodisplasina se observan en los afectados con XLHED. Los casos ligados al cromosoma X se deben a una mutación en el gen que codifica la ectodisplasina (EDA1) en el cromosoma Xq12-13.1.

Los casos autosómicos dominantes y autosómicos recesivos se deben a mutaciones en el gen del receptor de la ectodisplasina (EDAR) en el cromosoma 2q11-q13 o del dominio de muerte asociado a EDAR (EDAR-ADD) en el cromosoma 1q42.4-q43.

Otras manifestaciones clínicas que podrían ayudar al diagnóstico y al manejo.

Las siguientes son cuestiones de manejo únicas a tener en cuenta para los pacientes afectados por XLHED:

• Se debe animar a los individuos afectados a llevar una vida plena, con modificaciones del estilo de vida requeridas sólo cuando sea necesario. Debe animarse a los niños y adolescentes afectados a participar en deportes acuáticos como opción ideal, pero también pueden participar plenamente en todos los deportes con precauciones.

• Puede ser necesario escribir cartas del médico a los colegios, profesores y entrenadores para educarles sobre la necesidad e importancia de las modificaciones de la actividad, los signos de sobrecalentamiento y las técnicas de enfriamiento.

• Se aconsejan las visitas a zoológicos y parques de atracciones en días nublados. Las cartas del médico a la administración de los parques de atracciones pueden ayudar a evitar que los individuos afectados esperen en largas colas al sol para reducir el riesgo de sobrecalentamiento.

• Algunos adultos afectados informan de que la capacidad de sudar mejora con la edad.

• Las afecciones y enfermedades comunes también se dan en los individuos afectados, y no todos los síntomas se asociarán o explicarán por la displasia ectodérmica del paciente.

• El tratamiento dental temprano optimiza la posibilidad de que los niños pequeños cumplan con el uso de prótesis dentales. Evite la extracción de dientes para preservar la cresta alveolar. El tratamiento dental y las cirugías pueden estar cubiertos por el seguro médico en los individuos afectados.

• No existe un tratamiento óptimo para las arrugas periorbitales/periorales, y debe evitarse el uso a largo plazo de esteroides tópicos para controlar esta afección. Los inmunomoduladores tópicos, los queratolíticos tópicos y los análogos tópicos de la vitamina D también son uniformemente ineficaces para el tratamiento.

¿Qué complicaciones podría esperar de la enfermedad o del tratamiento de la misma?

La incapacidad para transpirar puede causar hipertermia que puede conducir a convulsiones febriles y daños neurológicos.

La disminución de las secreciones también puede provocar xerostomía, xeroftalmia, secreciones nasales espesas, exceso de cerumen, voz ronca, infecciones respiratorias y disfagia.

En los bebés y niños afectados pueden observarse problemas de alimentación, déficits de peso y retraso en el desarrollo.

También se observa una mayor incidencia de atopia en los individuos afectados, incluyendo eczema, sibilancias, asma, alergia alimentaria y producción anormal de inmunoglobulinas. Los tratamientos sintomáticos son bien tolerados con complicaciones limitadas.

No existe cura terapéutica para la XLHED en este momento, pero se están llevando a cabo ensayos clínicos de una proteína de sustitución administrada en el período neonatal.

¿Se dispone de estudios de laboratorio adicionales; incluso algunos que no están ampliamente disponibles?

Los siguientes estudios rara vez se realizan en el ámbito clínico y suelen utilizarse con fines de investigación:

• Observación directa de la cresta epidérmica y los conductos sudoríparos en la yema del dedo utilizando un estereomicroscopio

• Huellas dactilares estándar para evaluar la pérdida de claridad de la cresta epidérmica

• Conteo de poros sudoríparos sudor utilizando la aplicación de ftaladehído al 5% en la yema del dedo

• Cuentos de poros de sudor en impresiones de Permlastic de las yemas de los dedos

• Identificación de los poros de sudor y de los patrones de temperatura de la piel en la termografía de todo el cuerpo

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• Prueba del patrón de sudoración con yodo

• Fotograma para evaluar el número y el carácter del pelo y las unidades foliculares

• Biopsia de piel de la palma de la mano o del cuero cabelludo para evaluar el número reducido de estructuras ecrinas

¿Cómo se puede prevenir la displasia ectodérmica ligada al X?

En este momento, la enfermedad no puede prevenirse en individuos con una mutación causante de la enfermedad.

¿Cuál es la evidencia?

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Controversias en curso con respecto a la etiología, el diagnóstico y el tratamiento

No hay controversias en curso, pero hay investigaciones en curso con respecto a un posible tratamiento modificador de la enfermedad para la XLHED.

Prometedores modelos animales en ratones y perros con la administración gestacional y postnatal de una proteína recombinante sintética EDA-A1 condujeron a un rescate fenotípico, incluyendo la normalización del pelo, los dientes, el lagrimeo y la mejora de la sudoración, así como la disminución de las infecciones respiratorias. EDI200 se encuentra actualmente en fase II de ensayos y se está administrando a varones recién nacidos en las dos primeras semanas de vida. Para más información, visite clinicaltrials.gov con el identificador NCT01775462.