Eficacia y aceptabilidad de los antidepresivos en la depresión aguda – ¿Qué nos dice el mayor estudio de investigación de la historia sobre antidepresivos?

METAANÁLISIS DE RED

Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis de los ensayos controlados aleatorios (ECA) se sitúan en la cima de la jerarquía de la medicina basada en la evidencia y son herramientas esenciales para destacar la eficacia de las intervenciones. Puede ver un vídeo sobre cómo valorar una revisión sistemática y un metanálisis.

Los objetivos de un metanálisis son:

• Resolver conclusiones contradictorias examinando la calidad, los sujetos y las intervenciones
• Aumentar la potencia para los criterios de valoración principales y los análisis de subgrupos. Esto es especialmente importante para los ensayos clínicos, ya que muchos ensayos controlados aleatorios tienen tamaños de muestra pequeños que no permiten llegar a conclusiones definitivas sobre un efecto positivo o negativo de la intervención.
• Para afinar los límites del tamaño del efecto en el caso de los estudios
  positivos, ya que un metanálisis llega más cerca del verdadero tamaño del efecto en la población a medida que aumenta el tamaño de la muestra. (Aumentar la precisión)
• Responder a nuevas preguntas y desarrollar nuevas hipótesis

Chalmers que fue decisivo en el desarrollo del meta-análisis en 1988 destacó la importancia de los meta-análisis que más tarde condujeron al cambio en la práctica hacia la anticoagulación en pacientes con IM agudo.

Un ejemplo de efecto fuertemente positivo en un meta-análisis es el uso de estreptoquinasa intravenosa para pacientes con infarto agudo de miocardio. La salvación de vidas había sido demostrada en pequeños estudios durante al menos cinco años antes de que fuera confirmada por el amplísimo estudio conocido como GISSI.

También es interesante el hecho de que la estreptoquinasa intravenosa se utilice raramente en los Estados Unidos, en contraste con la lidocaína. Supongo que la razón es que a los médicos no les gusta ver sangrar a sus pacientes y sí les gusta ver desaparecer las arritmias como resultado de algo que ellos hicieron.

No son capaces de darse cuenta de que en el primer caso están salvando la vida de uno o dos pacientes más de cada 100 ingresados por un infarto agudo de miocardio, y que posiblemente pierdan uno o dos en el segundo caso. El médico individual no puede notar ese tipo de reducción o aumento de la tasa de mortalidad. Esa es la utilidad del meta-análisis. (Chalmers, 1988)

El metanálisis en red (NMA) y las comparaciones de tratamientos múltiples (MTC) de los ECA

Los NMA y los MTC se han introducido para facilitar las comparaciones indirectas de múltiples intervenciones que no se han estudiado en estudios directos.

Son útiles por las siguientes razones:

• Permiten visualizar una mayor cantidad de evidencia
• Permiten estimar la efectividad relativa entre todas las intervenciones
• Permiten ordenar por rango las intervenciones

Los AMN, sin embargo, se basan en ciertas suposiciones que deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados.

1. Supuesto de similitud – Los ensayos del NMA deben ser similares (no significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico) en la población de estudio, el diseño, las medidas de resultado y en los modificadores del efecto (características de los pacientes y del estudio, por ejemplo, duración del seguimiento, edad, gravedad de la enfermedad, recaídas, etc.).
2. Supuesto de homogeneidad – No debe haber heterogeneidad relevante entre los resultados de los ensayos en las comparaciones por pares.
3. Supuestos de consistencia y transitividad- No debe haber discrepancia o inconsistencia relevante entre la evidencia directa e indirecta.

¿QUÉ Y QUÉ SE ESTUDIÓ?

Estrategia de búsqueda

La estrategia de búsqueda incluyó ensayos controlados aleatorios doble ciego, que se identificaron en bases de datos electrónicas utilizando los siguientes términos de búsqueda: depress, dysthmi, adjustment disorder, mood disorder, affective disorder, or affective symptoms.

Las búsquedas en las bases de datos electrónicas se complementaron con búsquedas manuales (por ejemplo, en ClinicalTrials.gov) de ECAs publicados, no publicados y en curso en registros de ensayos internacionales, sitios web de agencias de aprobación de medicamentos y revistas científicas clave en el campo.

Los investigadores se pusieron en contacto con todas las compañías farmacéuticas que comercializan antidepresivos y solicitaron información complementaria no publicada sobre los estudios previos y posteriores a la comercialización, con un enfoque específico en los antidepresivos de segunda generación.

También se pusieron en contacto con los autores de los estudios y con los fabricantes de los fármacos para complementar los informes incompletos de los artículos originales o para proporcionar datos de los estudios no publicados.

La estrategia de búsqueda anterior se empleó para reducir el riesgo de sesgo de publicación, que es una fuente significativa de sesgo en los metanálisis.

Seis investigadores seleccionaron de forma independiente los estudios y evaluaron el riesgo de sesgo. (Minimiza el sesgo de información)

Se incluyeron todos los antidepresivos de segunda generación que están actualmente aprobados en Estados Unidos, Europa y Japón:

• Atípicos – Agomelatina, bupropión y mirtazapina
• ISRS – Citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y vilazodona
• IRSN – Desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxina y vortioxetina
• NARI – Reboxetina
• SARI – Trazodona y nefazodona
• Tricíclicos – Amitriptilina y clomipramina

Saber más sobre los antidepresivos anteriores.

Objetivos del estudio

Esta revisión sistemática y meta-análisis en red tuvo como objetivo evaluar la eficacia y aceptabilidad de los fármacos individuales y compararlos con placebo u otro antidepresivo activo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

1. Resultados primarios

• La tasa de respuesta se midió por el número de pacientes que tuvieron una reducción ≥50% en una escala de valoración estandarizada por el observador

.observador estandarizado

• La aceptabilidad se midió por la proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento

1. Resultados secundarios

• Puntuación de la depresión en el punto final
• Tasa de abandono
• Proporción de pacientes que abandonaron debido a acontecimientos adversos

Análisis de datos

Una odds ratio de resumen es un índice comúnmente utilizado para determinar el tamaño del efecto del riesgo de enfermedad en los estudios epidemiológicos.

Un valor de odds ratio suele ir acompañado de un descriptor cualitativo correspondiente, como la diferencia de medias estandarizada (DME), para permitir a los lectores comprender la fuerza de la asociación que se está calculando.

Para contextualizar aún más esto, la DME (o d de Cohen) es el cálculo de potencia que da el tamaño del efecto entre dos grupos.

Valores de la DMS y tamaño del efecto

• 0,2 – pequeño
• 0,5 – medio
• 0,8 – grande

¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?

Entre 1979 y 2016, se incluyeron en este metaanálisis 522 (421 ensayos clínicos publicados, 86 ensayos no publicados y 15 comunicaciones personales) ECAs doble ciego. En total, se incluyeron 116 477 pacientes. Los pacientes tenían una edad media de 44 años y el 62,3% eran mujeres.

Eficacia

La anchura de las líneas es proporcional al número de estudios realizados comparando los dos tratamientos. La fluoxetina y la paroxetina son las que tienen más estudios comparados con el placebo. El tamaño de los círculos refleja el número de participantes en los ensayos. Así, el placebo tiene el mayor número de participantes en los ensayos.

Ranking de antidepresivos por eficacia

1. Todos los antidepresivos se mostraron más eficaces que el placebo con una odds ratio (CI) de resumen que oscilaba entre 2,13 (1,89-2,4) y 1.37 (1,16-1,63) para la amitriptilina y la reboxetina, respectivamente.
2. La agomelatina, la amitriptilina, el escitalopram, la mirtazapina, la paroxetina, la venlafaxina y la vortioxetina tuvieron una odds ratio resumida de 1,19 a 1,96 y fueron calificados como los más eficaces en comparación con otros agentes.
3. La fluoxetina, la fluvoxamina, la reboxetina y la trazodona, por otra parte, fueron calificadas como las menos eficaces con una odds ratio de resumen que osciló entre 0,51 y 0,84.

Puntos de aprendizaje e interpretación:

• Una odds ratio de 1 indica que no hay diferencias entre el tratamiento y el comparador.
• Por lo tanto, una odds ratio de 1,10 significaría un 10% más de probabilidad de efecto para el tratamiento frente al comparador.
• Una odds ratio de 2,13 a favor del tratamiento significaría que hay un 113% más de probabilidad de respuesta con el tratamiento que con el comparador. (En términos sencillos, el tratamiento duplica las probabilidades de respuesta)

Intervalo de confianza (IC)

• El intervalo de confianza es un rango dentro del cual se encuentra el verdadero tamaño del efecto.
• Así, un IC del 95% de 1.89-2,4 significa que se puede tener un 95% de confianza en que el verdadero tamaño del efecto se encuentra entre 1,89 y 2,4.
• Se trata de un resultado estadísticamente significativo ya que el intervalo no cruza el valor de sin efecto que es 1.

Aprenda más sobre Odds ratio e intervalos de confianza.

Aceptabilidad

Ranking de antidepresivos para la aceptabilidad

1. Agomelatina y fluoxetina tuvieron menos abandonos, como muestra una odds ratio (CI) de resumen de 0,84 (0,72-0,97) y 0,88 (0,80-0.96), mientras que la clomipramina fue la que más abandonos registró (1,30 (1,01-1,68)).
2. Agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina y vortioxetina tuvieron una odds ratio resumida que osciló entre 0,43 y 0.77 y fueron calificados como más aceptables que otros agentes.
3. La amitriptilina, la clomipramina, la duloxetina, la fluvoxamina, la reboxetina, la trazodona y la venlafaxina tuvieron las tasas de abandono más altas, con una odds ratio resumida de 1.30 a 2,32.

Puntos de aprendizaje e interpretación:

• Una odds ratio de 0,84 en relación con los abandonos indica una reducción del riesgo de abandonos con el fármaco.
• Esta reducción del riesgo puede cuantificarse mediante la fórmula (Reducción del riesgo = 1- Odds ratio) = 1-0,84 = 0,16 que equivale a una reducción del 16% del riesgo de abandonos con el fármaco en comparación con el placebo.

Los resultados de los estudios head to head

1. Agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina, y vortioxetina fueron más eficaces que otros antidepresivos (ORs entre 1-19 y 1-96), mientras que fluoxetina, fluvoxamina, reboxetina y trazodona se encontraban entre los fármacos menos eficaces (ORs entre 0-51 y 0-84).
2. En términos de aceptabilidad, la agomelatina, el citalopram, el escitalopram, la fluoxetina, la sertralina y la vortioxetina fueron más tolerables que otros antidepresivos (ORs que oscilaron entre 0-43 y 0-77), mientras que la amitriptilina, la clomipramina, la duloxetina, la fluvoxamina, la reboxetina, la trazodona y la venlafaxina fueron los antidepresivos asociados con las mayores tasas de abandono.

FORTALEZAS Y LIMITACIONES

Fortalezas:

1. Estudio exhaustivo y más extenso hasta la fecha en el que se compararon 21 antidepresivos con placebo con 117000 pacientes
2. Se realizó una búsqueda de evidencias publicadas y no publicadas
3. Se estudiaron múltiples resultados además de la eficacia, e.p. ej. remisión, cambio en los síntomas del estado de ánimo, efectos modificadores como el patrocinio, el esquema de dosificación, los efectos de novedad, etc.
4. Los estudios cara a cara se sintetizaron por separado para informar a la práctica clínica

Limitaciones:

1.Los tamaños de los efectos fueron menores en los ensayos controlados con placebo más recientes y de mayor tamaño que en los más antiguos y pequeños, lo que puede ser un indicador de sesgo.

Las diferencias estimadas entre los fármacos fueron menores en los ensayos controlados con placebo que en los estudios cara a cara. Hay varias explicaciones posibles, ya que muchos factores se han asociado con mayores tasas de respuesta al placebo, como la proporción de aleatorización y la expectativa de recibir un tratamiento activo, el entorno terapéutico o la frecuencia de las visitas al estudio.

En nuestro conjunto de datos, se encontró que la respuesta al mismo antidepresivo fue, en promedio, menor y los abandonos más probables en los ensayos controlados con placebo que en los estudios cara a cara. Además, para el mismo fármaco y la misma probabilidad de recibir placebo, las mayores tasas de abandono por todas las causas se asociaron con una menor respuesta al tratamiento. El uso del enfoque de la última observación llevada adelante (LOCF) para imputar los datos de resultados que faltan podría haber afectado a las estimaciones del efecto del tratamiento.

Los síntomas depresivos tienden a mejorar espontáneamente con el tiempo y este fenómeno contribuye al alto porcentaje de respondedores al placebo en los ensayos de antidepresivos. Los pacientes asignados aleatoriamente al fármaco activo en un ensayo doble ciego controlado con placebo podrían abandonar los estudios antes que en los estudios cara a cara porque podrían sospechar que han sido asignados al grupo de placebo que al de intervención.

Los antidepresivos suelen hacer pleno efecto sólo después de semanas de tratamiento; por lo tanto, los participantes que abandonaron antes tienden a tener peores respuestas que los que permanecen en el tratamiento, las cuales son arrastradas hasta el final del ensayo por el análisis LOCF. El resultado final puede ser una subestimación de la verdadera eficacia del fármaco activo.

2.Riesgo de sesgo:

Dado que los ensayos individuales son ensayos controlados aleatorios (ECA), las fuentes críticas de sesgo incluyen :

• Procedimientos inadecuados de ocultación de la asignación (sesgo de selección)
• Generación de secuencias aleatorias deficientes (sesgo de confusión)
• Ciego inadecuado (sesgo de medición)
• Sesgo de deserción
• Información selectiva de los resultados del ensayo clínico. Turner et al. demostraron que la información selectiva de los ensayos con antidepresivos tiene consecuencias adversas para los investigadores, los participantes en el estudio, los profesionales de la salud y los pacientes.

El 9% (46 ensayos) fueron calificados como de alto riesgo de sesgo

El 73% (380 ensayos) fueron calificados como de moderado riesgo de sesgo

El 18% (96 ensayos) fueron calificados como de bajo riesgo de sesgo

Investigaciones anteriores han demostrado que los ensayos patrocinados por empresas farmacéuticas tienen aproximadamente cinco veces más probabilidades de informar de resultados positivos.

En este NMA, se informó que las empresas farmacéuticas patrocinaron el 78% de los estudios citados. Sin embargo, la financiación por parte de la industria no se asoció con diferencias sustanciales en términos de tasas de respuesta o de abandono.

3. Los investigadores no pudieron evaluar los modificadores clínicos y demográficos potencialmente importantes de la respuesta al tratamiento a nivel individual de los pacientes, como la edad, el sexo, la gravedad de los síntomas o la duración de la enfermedad.

4. Se excluyeron los pacientes con depresión resistente al tratamiento y psicótica y con enfermedades médicas graves comórbidas, por lo que los resultados del estudio no pueden aplicarse a estos grupos clínicos.

5. No se cuantificaron resultados clínicamente relevantes como el funcionamiento global.

6. Los ensayos incluidos son de corta duración, por lo que los resultados de eficacia y efectos secundarios no pueden extrapolarse a plazos más largos.

7. El sesgo de publicación puede seguir existiendo a pesar de los intentos de obtener todas las pruebas publicadas y no publicadas, ya que una cantidad sustancial de información no está disponible para el público.

8. El sesgo de publicación múltiple tampoco puede descartarse de forma concluyente.

EL PANORAMA

Este NMA representa la mayor y más completa evaluación de la eficacia y aceptabilidad de los antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresión.

El estudio muestra que todos los antidepresivos como grupo son más eficaces que el placebo en adultos con trastorno depresivo mayor y los tamaños del efecto resumen fueron modestos (0.30).

Sin embargo, los resultados de eficacia y aceptabilidad no pueden generalizarse a subgrupos clínicos individuales como la depresión resistente al tratamiento, la depresión psicótica o aquellos con enfermedades graves comórbidas.

El ensayo STAR*D ha demostrado previamente que sólo 1/3 de los pacientes responderán tras el tratamiento antidepresivo inicial y la resistencia al tratamiento no es infrecuente.

Además, existe una heterogeneidad sustancial en los mecanismos de acción de los AD, que repercute en la eficacia y la tolerabilidad.

Por lo tanto, es vital que los clínicos «adapten» el antidepresivo a las características clínicas respectivas y traten de minimizar los efectos secundarios adoptando un modelo de toma de decisiones compartida.

Los siguientes artículos deben leerse junto con esta NMA para informar sobre la mejor práctica clínica: Mecanismo de acción de los 21 antidepresivos de este estudio y las directrices de manejo de la depresión de la RANZCP.

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