En 1949, el científico británico John Burdon Sanderson Haldane estableció una novedosa conexión entre los trastornos de los glóbulos rojos y el paludismo: las mutaciones genéticas que dan lugar a varios tipos de anemias, entre ellas la talasemia y la anemia falciforme, han persistido en ciertas poblaciones humanas en las que el paludismo era históricamente endémico porque los individuos heterocigotos para estas mutaciones tienen algún tipo de ventaja contra la enfermedad infecciosa transmitida por la sangre.1
Los trastornos de los glóbulos rojos y la malaria, observó Haldane, eran frecuentes entre las personas que vivían en los climas cálidos de los países europeos, norteafricanos y de Asia occidental que rodean el mar Mediterráneo (denominados colectivamente la cuenca mediterránea).
«Haldane estaba trabajando en las anemias del Mediterráneo en la década de 1940, pero en aquel momento no sabía con certeza que se trataba de talasemias», dijo a ASH Clinical News Thomas N. Williams, FMedSci, profesor del departamento de medicina del Imperial College y del Hospital St. El Dr. Williams investiga los trastornos hematológicos, incluidos los mecanismos de resistencia a la malaria en niños con trastornos de los glóbulos rojos, en el Programa de Investigación KEMRI-Wellcome Trust de Kilifi, Kenia.
«La biología molecular de la talasemia aún no se había resuelto. Eso ocurrió sólo unos 20 años después», continuó. «El Dr. Haldane sabía que se trataba de un trastorno hereditario sólo porque se daba en familias. Cuando vio que la talasemia era mucho más frecuente en los lugares en los que también estaba presente el paludismo, llegó a la hipótesis de que las mutaciones en estas familias probablemente persistían porque ofrecían cierta protección contra el paludismo en estas geografías endémicas».
A partir de sus observaciones, Haldane teorizó que «como los glóbulos rojos eran pequeños en las personas con ciertos tipos de anemias, el parásito del paludismo tenía más dificultades para entrar y prosperar dentro de estas células», explicó el Dr. Williams. «Se adelantó a su tiempo en su capacidad para unir estas dos complicadas enfermedades».
Para esta primera edición de «Blood Beyond Borders», ASH Clinical News habló con el Dr. Williams y otros especialistas en talasemia sobre la historia y la prevalencia de las enfermedades en la región mediterránea y la carga que suponen para los pacientes y los sistemas sanitarios.
Dos enfermedades aparentemente no relacionadas
El término talasemia deriva del nombre griego «Thalassa», que en la mitología griega representaba el espíritu del mar. Aunque las talasemias se encuentran en personas de todo el mundo, el nombre se acuñó porque muchos de los primeros casos de talasemia se observaron en la cuenca mediterránea, con familias que transmitían las mutaciones de generación en generación.
La hemoglobinopatía hereditaria implica alteraciones en las cadenas de globina que componen la molécula de hemoglobina. La enfermedad se clasifica como talasemia alfa o beta dependiendo de si la cadena de hemoglobina alfa o beta alberga una mutación. Se necesitan cuatro genes (dos de cada progenitor) para fabricar suficientes cadenas de proteínas de globina alfa o beta; el rasgo de talasemia alfa o beta se produce si faltan o están alterados uno o dos de los cuatro genes. La gravedad de la talasemia depende de cuántos de estos genes estén afectados: cuanto mayor sea el número, mayor será la carga sintomática.2
La malaria es una antigua enfermedad transmitida por mosquitos que, según un reciente análisis de ADN de restos de 2.000 años de antigüedad en Cerdeña, ya estaba presente en la cuenca mediterránea en la época romana.3 Varios factores contribuyen a la prevalencia de la malaria en estas zonas: Las hembras del mosquito Anopheles, infectadas con el parásito Plasmodium que causa la malaria, ponen sus huevos en aguas frescas, poco profundas y tranquilas, como los charcos y las huellas de cascos, que abundan en los países tropicales durante las estaciones lluviosas. La transmisión de la malaria también es más frecuente en las zonas donde la temporada de clima cálido y húmedo es más larga, lo que hace que el mosquito tenga una vida más larga.
A pesar de los importantes avances mundiales para frenar y eliminar la malaria, la enfermedad sigue siendo un importante problema de salud pública en todo el mundo. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas informa de que aproximadamente 3.200 millones de personas en todo el mundo corren el riesgo de contraer la enfermedad. Del mismo modo, la Organización Mundial de la Salud estima que alrededor de la mitad de la población mundial está en riesgo. A partir de 2017, 90 países y regiones informaron de casos de transmisión de malaria.4
Muchos países del Mediterráneo, incluida Grecia, habían erradicado la malaria a finales de la década de 1970, pero vieron un repunte en el número de casos importados como resultado del aumento de los viajes internacionales, los cambios climáticos y el movimiento de inmigrantes de los países donde la malaria es endémica.5
Confirmando la conexión
En 1954, el genetista Anthony C. Allison, PhD, confirmó la hipótesis de Haldane mientras trabajaba en Kenia, aunque para la anemia de células falciformes. En la anemia falciforme, el gen HBB está mutado, pero, a diferencia de la beta talasemia, la mutación no afecta a la abundancia de la hemoglobina beta. Con sus investigaciones, el Dr. Allison descubrió que los individuos heterocigotos para la mutación de la hemoglobina beta asociada a la anemia falciforme tienen una resistencia relativa a la malaria.6
Después, a finales de los años 70, cuando los investigadores pudieron cultivar parásitos de la malaria en el laboratorio, otro grupo confirmó las observaciones del Dr. Allison: La infección por P. falciparum de los glóbulos rojos con la mutación falciforme aumentaba la tasa de formación de la forma falciforme de las células, y los parásitos morían en estas condiciones.7
Sin embargo, en el caso de la talasemia, establecer exactamente cómo la enfermedad protege contra la malaria ha resultado un reto, dijo el Dr. Williams, y los esfuerzos se complican aún más por la presencia de polimorfismos genéticos adicionales que son bastante comunes y pueden invertir la protección. Esto ocurre a pesar de la presencia de la llamada mutación protectora de la hemoglobina. Por ejemplo, una mutación de la hemoglobina beta por sí sola es protectora contra la malaria, pero si el individuo también tiene una mutación para la anemia de células falciformes, las dos mutaciones esencialmente se anulan entre sí y el individuo es susceptible a la infección de la malaria.8
Los mecanismos propuestos a través de los cuales las mutaciones de la hemoglobina alfa y beta protegen contra la malaria se clasifican como relacionados con el sistema inmunológico o celulares. Entre ellos se encuentran una mejor eliminación inmunitaria, una menor supervivencia del parásito de la malaria en el interior de los glóbulos rojos y una menor capacidad del parásito para invadir los glóbulos rojos.
En 2008, un equipo conjunto de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York y de la Universidad de Oxford, que trabajaba con niños de Papúa Nueva Guinea con talasemia alfa, descubrió que sus glóbulos rojos eran inusualmente pequeños y más abundantes, lo que daba lugar a una forma leve de anemia, en comparación con los glóbulos rojos de los niños sin la mutación genética que da lugar a la talasemia.9 Continuaron demostrando que la alfa talasemia suponía una ventaja frente a la infección por malaria.
La malaria grave provocaba una disminución de hasta el 50 por ciento de los glóbulos rojos, pero los niños con alfa talasemia leve eran capaces de tolerar esta pérdida porque ya tenían hasta un 20 por ciento más de glóbulos rojos de partida, en comparación con los niños sin talasemia.
«Nunca ha habido un estudio clínico que haya demostrado definitivamente que una mutación de la beta talasemia proteja fuertemente contra la malaria», dijo el Dr. Williams, pero los investigadores y los médicos no tienen ninguna duda de que estos genes son realmente protectores contra la malaria, ya que las características de los glóbulos rojos son los únicos rasgos que aparecen como positivos en los estudios de protección contra la malaria.10
Aún así, no existe un mecanismo claro e irrefutable sobre cómo la talasemia alfa o beta protege contra la malaria en el que la comunidad investigadora pueda ponerse de acuerdo, según el Dr. Williams. «Es difícil estudiar estas condiciones en el laboratorio porque los glóbulos rojos de los pacientes son intrínsecamente propensos al daño por oxígeno y al estrés», explicó. «Cuando hacemos experimentos con ellos en el laboratorio, podemos encontrar cosas que parecen anormales, pero si esos resultados reflejan realmente lo que ocurre in vivo es difícil de saber porque las células se dañan con las manipulaciones del laboratorio», explicó.
Por último, pero no por ello menos importante, establecer una conexión sólida entre la malaria y las mutaciones de la beta talasemia resulta aún más difícil por el hecho de que muchos de los lugares en los que ha permanecido la beta talasemia ya no son focos de malaria.
«En Grecia, la malaria seguía siendo frecuente hace unos 100 años porque había muchos más lagos en los que los mosquitos portadores de la malaria podían poner sus huevos», dijo el doctor Antonis Kattamis a ASH Clinical News. El Dr. Kattamis es jefe de la división de hematología/oncología pediátrica de la Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas y del Hospital Infantil Aghia Sophia de Atenas, donde trata a pacientes con talasemia. «La mayoría de los lagos se han secado en el último siglo, por lo que no hemos tenido malaria durante muchos años».
La carga de la talasemia en la cuenca mediterránea
Al igual que la malaria, la talasemia también tuvo una gran prevalencia en estas zonas: La tasa estimada de portadores de una mutación relacionada con la talasemia en la región mediterránea es de entre el 8 y el 15 por ciento.11 Basándose en esta tasa, dijo el Dr. Kattamis, los médicos esperarían ver entre 200 y 250 casos anuales. Pero las campañas de concienciación en Grecia, Italia y otros países han reducido drásticamente las tasas de talasemia.
En su consulta, el Dr. Kattamis dijo que atiende regularmente a unos 380 pacientes con talasemia, es decir, alrededor del 12% de los aproximadamente 3.000 pacientes de Grecia que requieren atención regular para su talasemia. La mayoría de los pacientes son mayores, dada la disminución de la tasa de nuevos casos de talasemia.
Las personas con talasemia grave presentan los síntomas entre unos meses y un año después del nacimiento, dijo el Dr. Kattamis. «Con la talasemia grave, los bebés no crecen bien y pueden tener ictericia, y los pacientes traen a sus hijos porque observan un retraso en el desarrollo».
«Si una persona es homocigótica para una mutación de beta o alfa talasemia, no tiene una protección efectiva de hemoglobina», explicó el Dr. Williams, «y después de los primeros meses de vida, el individuo tiene anemia crónica y depende de las transfusiones de sangre». Sin esta terapia, los pacientes podrían morir por complicaciones relacionadas con la anemia, incluida la insuficiencia cardíaca.
Sin embargo, las transfusiones de por vida pueden provocar complicaciones, como la sobrecarga de hierro. «Los glóbulos rojos que reciben los pacientes son ricos en hierro, y estos individuos no tienen buenas formas de excretar el hierro, por lo que tenemos que tratarlos con medicamentos quelantes del hierro», explicó. Estos medicamentos, llamados quelantes, se unen al exceso de hierro y lo absorben. Si no se trata, la sobrecarga de hierro puede provocar toxicidad crónica por hierro, problemas endocrinos e insuficiencia cardíaca o hepática.
Además de las transfusiones, un paciente joven con un hermano donante también puede someterse a un trasplante de médula ósea curativo. Según el Dr. Kattamis, aproximadamente uno de cada cinco o seis pacientes se somete a este procedimiento.
Se están desarrollando nuevas terapias farmacológicas como alternativas a las transfusiones crónicas de glóbulos rojos y al trasplante. Por ejemplo, el luspatercept, un agente de maduración eritroide que es el primero de su clase, está diseñado para mejorar la eritropoyesis en fase tardía y reducir la necesidad de transfusiones. En el ensayo de fase III BELIEVE, el 70 por ciento de los pacientes con beta-talasemia dependiente de transfusiones experimentaron una reducción de más del 33 por ciento en su carga de transfusiones. En la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología de 2018, la investigadora principal, la doctora Maria Domenica Cappellini, de la Universidad de Milán (Italia), comentó que el agente es una nueva terapia potencial para «esta enfermedad tan exigente». Se trata de pacientes adultos jóvenes que transfieren tres unidades de sangre cada tres semanas durante toda su vida, por lo que tiene un impacto sustancial».12
Las terapias genéticas también están en el horizonte. A principios de este año, en la revista New England Journal of Medicine, los investigadores publicaron los resultados de dos ensayos complementarios de fase I/II en los que se demostraba que el tratamiento con terapia génica reducía o eliminaba la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos en pacientes con enfermedades graves13. «La terapia génica con el producto farmacológico LentiGlobin consiguió superar una de las principales limitaciones de , que es la falta de un donante histocompatible», señalaron los autores.
En conjunto, los programas de prevención y las nuevas opciones terapéuticas han mejorado el pronóstico de la talasemia, hasta el punto de que ahora se considera un trastorno crónico. El Dr. Kattamis señaló los esfuerzos que se están realizando para identificar las terapias óptimas de transfusión de sangre y el manejo de las complicaciones relacionadas, y señaló que, «con el tratamiento, los pacientes tienen una expectativa de vida bastante buena, y alrededor del 70 por ciento vivirá hasta los 50 años». Pero, al igual que con cualquier otra enfermedad crónica en cualquier otra zona geográfica, dijo, la supervivencia y la calidad de vida dependen del desarrollo y el cumplimiento de un plan de tratamiento. -Por Anna Azvolinsky
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