Especies de Aspergillus

PRESENTACIÓN: Lo que todo clínico debe saber

Las especies de Aspergillus pertenecen a un género que comprende varios cientos de especies de importancia médica, medioambiental y comercial. La causa más común de infección humana es A. fumigatus. Considerada en su día como una sola especie basada en la tipificación morfológica, recientemente se ha descubierto que esta especie contiene numerosas especies diferentes basadas en el análisis genético y el perfil de toxinas («taxonomía polifásica»). Las diferentes especies de Aspergillus pueden variar con respecto a la producción de toxinas y metabolitos, la temperatura de crecimiento y otros parámetros que dictan la patogenicidad.

¿Cuál es el mejor tratamiento?

• El tratamiento de la aspergilosis invasiva, tanto si afecta a los pulmones como a los senos paranasales y/o se disemina a otros lugares, requiere el uso de una formulación de polieno (anfotericina B) o de un antifúngico azólico de amplia acción. El «mejor» tratamiento sugerido en los grupos de consenso recientes es el voriconazol. Las alternativas incluyen formulaciones lipídicas de anfotericina B y equinocandinas. Estas últimas no se han estudiado para el tratamiento primario, pero pueden tener un papel como tratamiento secundario y posiblemente en regímenes combinados.

• El entusiasmo por el tratamiento combinado con voriconazol y una equinocandina se ha generado en un reciente ensayo aleatorizado que mostró una tendencia a una mejor supervivencia en los pacientes que recibieron voriconazol y anidulafungina en comparación con el voriconazol solo.

• Hay especies de Aspergillus que varían de forma innata en su susceptibilidad a diferentes fármacos antifúngicos. Aspergillus terreus tiende a tener una resistencia relativa a la anfotericina B, y los resultados de la infección son pobres. Aspergillus ustus tiende a tener una susceptibilidad relativamente menor a múltiples agentes antifúngicos diferentes, y deben realizarse pruebas de susceptibilidad para este organismo. Algunas de las especies más recientemente reconocidas del grupo A. fumigatus, como A. lentulus, demuestran de forma variable una susceptibilidad relativamente baja a múltiples antifúngicos. En el caso de la infección por esta especie, deben realizarse pruebas de susceptibilidad, especialmente en un paciente con una infección complicada.

• Se ha notificado la adquisición de resistencia a los azoles entre los aislados de A. fumigatus; esto se asocia con mutaciones en la enzima diana, Cyp51. Aunque las pruebas de susceptibilidad todavía no son una práctica habitual, es posible que tengan un papel en el futuro, a medida que el alcance de la resistencia a los azoles esté bien definido.

¿Cómo contraen los pacientes esta infección?

• Epidemiología

  Estos organismos son ubicuos en el medio ambiente y se adquieren con mayor frecuencia a través de la inhalación de conidios (esporas) en el aire.

  Aunque es difícil determinar con exactitud la procedencia de esta infección, los estudios han demostrado que en ciertas zonas geográficas hay un mayor recuento de esporas en el aire durante determinadas épocas del año; parece que hay algunas variables geográficas y meteorológicas que influyen en las tasas de infección.

  Los estudios realizados en la década de 1990 destacaron un aumento de la incidencia de la infección en numerosas poblaciones de riesgo, especialmente en los receptores de trasplantes alogénicos de células madre. Estudios de vigilancia multicéntricos más recientes han mostrado bastante variabilidad entre los distintos centros. No está claro qué parte de esta variabilidad está relacionada con una verdadera diferencia en la epidemiología frente a un sesgo de diagnóstico, ya que la agresividad de las modalidades de diagnóstico, como la broncoscopia, frente a la terapia antifúngica empírica difiere.

  Hay picos en las tasas de infección durante los períodos de construcción del hospital; sin embargo, como la mayoría de las personas desarrollan la infección más tarde después de la inmunosupresión, no está claro qué parte de esta infección es realmente adquirida en el hospital. No obstante, es una buena idea ser consciente de la posible exposición nosocomial durante los periodos de construcción, poniendo en marcha la implementación de la monitorización ambiental y las precauciones de barrera.

  La utilidad de las mascarillas no está bien demostrada en ensayos aleatorios; un pequeño estudio no mostró ningún efecto aparente en la disminución de las tasas de infección.

  Los fármacos que actúan sobre el moho, en particular el posaconazol, el itraconazol y el voriconazol, se han evaluado para la profilaxis en receptores de trasplantes de células madre de alto riesgo y en personas con leucemia (o síndrome mielodisplásico). Parecen ser activos en la reducción de la incidencia de la aspergilosis invasiva, aunque los resultados de los estudios han sido variables debido a las diferencias en los pacientes inscritos y los criterios de valoración de la eficacia medidos. El posaconazol se ha aprobado para la profilaxis basándose en los resultados de dos ensayos aleatorios multicéntricos.

¿Qué factores del huésped protegen contra esta infección?

• Históricamente, se ha considerado que las personas con mayor riesgo de padecer aspergilosis invasiva son los pacientes con neutropenia o disfunción de neutrófilos a largo plazo debido a agentes, como los corticosteroides. Más recientemente, se ha apreciado que hay múltiples niveles de respuestas inmunitarias importantes para dictar los riesgos de infección, que van desde los mecanismos de protección de las vías respiratorias hasta la defensa celular.

• Parece que las personas están intrínsecamente «cableadas» de forma diferente para tener diferentes riesgos de infección en función de los polimorfismos en los genes inmunitarios innatos. Algunos ejemplos son el receptor tipo Toll (TLR) 4, el TLR1 y la dectina 1.

• Los hallazgos clínicos e histopatológicos difieren según la respuesta inmunitaria del huésped. En pacientes gravemente neutropénicos, estos organismos pueden mostrar angioinvasión, con hemorragia pulmonar local y posible diseminación a órganos extrapulmonares. Una respuesta inflamatoria más robusta, caracterizada por células monocíticas, y una carga fúngica menos robusta es el hallazgo más típico en un huésped no neutropénico.

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas de la infección por este organismo?

• Las enfermedades causadas por las especies de Aspergillus van desde manifestaciones principalmente alérgicas (sinusitis fúngica, aspergilosis broncopulmonar alérgica ) hasta infecciones sinusales y/o pulmonares más invasivas, con propensión a propagarse por vía hematógena.

• El tratamiento de estos diferentes síndromes difiere, tanto en lo que respecta a los agentes antifúngicos como a la utilidad de los agentes antiinflamatorios. La ABPA y las enfermedades alérgicas no se discuten aquí.

¿Cómo debo identificar el organismo?

• Hay mucho escrito en la literatura sobre el aspecto radiográfico «clásico» de la aspergilosis pulmonar, que se describe típicamente como infiltrados nodulares con o sin signo de halo, y cavitación posterior. En realidad, este es un aspecto que se ha descrito en pacientes neutropénicos; otros pacientes que adquieren la infección pueden presentar una consolidación focal o multifocal que puede tener un aspecto nodular o ser menos característico.

• El cultivo del lavado broncoalveolar (BAL) es el mecanismo más fiable (y típicamente seguro) para establecer el diagnóstico. Estudios más recientes han demostrado que la detección del antígeno galactomanano en el BAL aumenta el rendimiento diagnóstico, incrementando la sensibilidad del lavado.

• La biopsia se sigue realizando, ya sea por vía transbronquial o mediante un procedimiento quirúrgico abierto; sin embargo, la sensibilidad para detectar el organismo es variable. Esencialmente, un hallazgo positivo es significativo, pero un hallazgo negativo no puede descartar la afectación de especies de Aspergillus.

• Las técnicas de cultivo sólo tienen una sensibilidad de aproximadamente el 50%, por lo que un cultivo negativo no descarta la infección, independientemente del tejido específico del que se tomen muestras.

• Las pruebas diagnósticas complementarias disponibles para su uso implican la detección de antígenos fúngicos, específicamente los que caracterizan la pared celular. La prueba más empleada detecta el galactomanano, y se aplica en suero o en BAL. La prueba es útil en diferentes pacientes de alto riesgo, tanto aplicada como complemento del diagnóstico en personas con hallazgos clínicos de enfermedad como cuando se utiliza como prueba de cribado para detectar una infección temprana.

• Otras evaluaciones de pruebas diagnósticas en diferentes centros detectan beta-D-glucano, que no es específico para las especies de Aspergillus, y pruebas que detectan ácidos nucleicos mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El uso de algún tipo de prueba diagnóstica complementaria es una buena idea cuando se sospecha el diagnóstico, ya que la sensibilidad del cultivo es muy pobre.

¿Cómo causa la enfermedad este organismo?

• Existen múltiples factores microbianos diferentes producidos por las especies de Aspergillus que le permiten causar la enfermedad en personas inmunodeprimidas. Estos factores están mejor estudiados en el caso de A. fumigatus, que causa la mayor parte de la enfermedad (>90% en la mayoría de los centros). El organismo segrega múltiples toxinas y metabolitos que lo protegen de las defensas del huésped, y tiene componentes específicos de la pared celular que pueden servir también para promover la supervivencia en el huésped. Estos no se enumeran aquí en aras de la brevedad.

¿Cuál es la evidencia para el manejo específico y las recomendaciones de tratamiento?

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