… bífida (SB) es el defecto congénito discapacitante más común en Norteamérica, con una frecuencia de , 3-4 en cada 10.000 nacidos vivos . La forma más común y grave es el mielomeningocele (MM), que representa más del 90% de todos los casos de SB. El MM es una lesión espinal caracterizada por una abertura en la columna vertebral a través de la cual sobresalen las meninges y los tejidos neurales. Las consecuencias clínicas de la lesión espinal incluyen dificultades de deambulación, sensibilidad, incontinencia y problemas de aprendizaje. Los déficits de atención en los individuos con MM se han identificado a través de los índices del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Los niños con MM son más propensos que los controles a mostrar elevaciones clínicamente significativas en las valoraciones del TDAH (31% en el MM frente al 7% en la población general) . En particular, el 74,5% de los individuos con MM con elevaciones significativas en los índices de TDAH eran consistentes con el subtipo predominantemente inatento del TDAH. Un estudio independiente de Ammerman et al. mostró resultados similares. El ácido fólico es una vitamina B importante también en relación con el MM. Los estudios muestran que la administración de suplementos de ácido fólico disminuye tanto la aparición como la recurrencia de defectos del tubo neural en un 72% en siete países . Estos datos han llevado a las recomendaciones de salud pública de tomar suplementos de folato periconcepcionales y, en 1998, a enriquecer todos los productos de grano en Estados Unidos con ácido fólico. El ácido fólico es fundamental para los procesos celulares, como la síntesis de nucleótidos y la metilación. La enzima 5, 10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) funciona en la vía que convierte el folato en metabolitos que pueden utilizarse para los procesos celulares, incluida la metilación de los potenciadores de los genes y las proteínas, el ARN, el ADN y la síntesis de aminoácidos y fosfolípidos (véase la figura 1 ). Por ejemplo, se ha sugerido que la metilación de fosfolípidos (PLM) estimulada por la dopamina es un mecanismo importante para modular el disparo de las neuronas y que una actividad de metilación alterada puede contribuir a los trastornos de la atención. Las células de neuroblastoma (SH-SY5Y) tratadas con 5-formilTHF provocaron un aumento de la metilación del receptor de dopamina D4 (DRD4) por medio de la proteína metil-transferasa y la S-adenosil-metionina, lo que dio lugar a un aumento, en función de la dosis, tanto de la PLM basal como de la estimulada por la dopamina. El DRD4 es uno de los genes que más se han asociado al TDAH. Las variantes genéticas de la MTHFR se han asociado con el MM . Las dos variantes más comunes estudiadas son C677T (rs1801133) y A1298C (rs1801131). La presencia de cualquiera de estas variantes en estado homocigótico aumenta las probabilidades de estar afectado por el SB entre 1,5 y 2,4 veces las de la población general, aunque los datos del 1298C son contradictorios . Varios estudios relacionan los niveles de folato/homocisteína con las funciones cognitivas. Por ejemplo, los pacientes con deficiencias de folato en el sistema nervioso central presentan déficits cognitivos . Morris et al. demostraron que, en relación con los controles, los individuos con niveles bajos de folato tenían una función de memoria significativamente reducida . Otros estudios muestran resultados similares; es decir, las funciones cognitivas mejoran con niveles más altos de folato, y disminuyen con niveles más altos de homocisteína. La MTHFR es un regulador clave de los niveles de folato frente a los de homocisteína . En este estudio probamos si la variación genética en la enzima del metabolismo del folato MTHFR estaba asociada con la manifestación del fenotipo conductual del TDAH en niños con MM. Los participantes en este estudio fueron una población ampliada de la utilizada en Burmeister et al . La muestra genotipada para SNPs en el gen MTHFR consistió en 262 individuos con MM. El 50% de estos individuos eran blancos y el 50% eran hispanos. La muestra consistía en un 53% de mujeres y un 47% de hombres y la edad media era de 12,4 años. También se completaron escalas de valoración de los padres para el TDAH en pacientes adicionales de los que no se disponía de ADN. Estos pacientes se utilizaron para comparar la frecuencia de los resultados positivos de las pruebas de TDAH en los individuos con MM frente a las pruebas positivas de TDAH en los controles. Para esta comparación, los tamaños de los grupos fueron los siguientes: la muestra de MM consistió en 478 pacientes y la muestra de control consistió en 196 individuos de control no afectados con MM. El origen étnico de los individuos con MM y de los individuos de control sin MM se indica en la Tabla 1 . Ambas muestras estaban compuestas aproximadamente por un 50% de hombres y un 50% de mujeres, con una edad media de 13,06 años en los pacientes con MM, y una edad media de 12,73 años en el grupo de control. Estos experimentos se llevaron a cabo con la comprensión y el consentimiento por escrito de cada sujeto, respetando el Código de Ética de la Asociación Médica Mundial. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston con el número de aprobación HSC-MS- 00-0001 y la Junta de Ética de Investigación del Hospital para Niños Enfermos con el número de aprobación 1000006149. Los padres de cada participante completaron la escala de calificación Swanson Nolan Achenbach Pelham-IV (SNAP-IV; www.adhd.net) para evaluar el estado del TDAH. La escala SNAP-IV consta de 18 ítems, 9 de los cuales representan conductas asociadas a la inatención y 9 a la hiperactividad-impulsividad. Está diseñada para alinearse con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico-IV (DSM-IV), ampliamente aceptado como estándar de oro para el diagnóstico del TDAH. Los padres calificaron el comportamiento de sus hijos en una escala de cuatro puntos, de cero (nada) a tres (mucho), como se describió anteriormente. Los participantes que cumplían con los puntos de corte definidos clínicamente y que representaban el 5% superior de la población en la escala de inatención fueron designados como «Tipo de TDAH predominantemente inatento»; aquellos con elevaciones en el 5% superior sólo en la escala de hiperactividad-impulsividad representaban el «Tipo hiperactivo-impulsivo». Las elevaciones en ambas escalas representaban el «tipo combinado de TDAH». El SNAP-IV es una evaluación fiable del comportamiento del TDAH basada en los padres, con una buena concordancia con las entrevistas estructuradas, ampliamente utilizada para evaluar el TDAH en ensayos clínicos y en numerosos estudios de investigación en los Estados Unidos y en todo el mundo. La selección de los SNP, el genotipado y el análisis estadístico se realizaron como se ha descrito anteriormente. Brevemente, se seleccionaron SNPs dentro del gen MTHFR de referencia (NM_005957) de la base de datos dbSNP Build132 del Navegador del Genoma de la Universidad de California Santa Cruz (UCSC), así como de la versión pública de HapMap3 # 27. Se priorizaron los SNPs para el genotipado basándose en la función potencial (por ejemplo, si la variante cambia el aminoácido), la localización del gen y una frecuencia alélica menor superior a 0,05. Se seleccionaron un total de 7 SNP en el gen MTHFR (véase la Figura 2 para las localizaciones aproximadas): rs3737965, rs2066470, rs9651118, rs1801133 (también conocido como 677C . T), rs1801131 (también conocido como 1298A . C, rs2274976 y rs4846049. Se recogió ADN de pacientes con MM para su análisis. La genotipificación se llevó a cabo utilizando el …