Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos
La prescripción de sulfametoxazol y trimetoprima comprimidos en ausencia de una infección bacteriana demostrada o fuertemente sospechada o de una indicación profiláctica es poco probable que proporcione beneficio al paciente y aumenta el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.
Deficiencia de folato
Sulfametoxazol y trimetoprima debe administrarse con precaución a pacientes con deterioro de la función renal o hepática, a aquellos con posible deficiencia de folato (por ejemplo, ancianos, alcohólicos crónicos, pacientes que reciben terapia anticonvulsiva, pacientes con síndrome de malabsorción y pacientes en estados de desnutrición) y a aquellos con alergias graves o asma bronquial.
Pueden producirse cambios hematológicos indicativos de deficiencia de ácido fólico en pacientes de edad avanzada o en pacientes con deficiencia de ácido fólico preexistente o con insuficiencia renal. Estos efectos son reversibles mediante el tratamiento con ácido folínico.
Hemólisis
En individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, puede producirse hemólisis. Esta reacción está frecuentemente relacionada con la dosis (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).
Hipoglucemia
Los casos de hipoglucemia en pacientes no diabéticos tratados con sulfametoxazol y trimetoprima se observan raramente, y suelen ocurrir después de unos días de tratamiento. Los pacientes con disfunción renal, enfermedad hepática, desnutrición o aquellos que reciben dosis altas de sulfametoxazol y trimetoprima están particularmente en riesgo.
Metabolismo de la fenilalanina
Se ha observado que la trimetoprima altera el metabolismo de la fenilalanina, pero esto no tiene importancia en pacientes fenilcetonúricos con una restricción dietética adecuada.
Porfiria e hipotiroidismo
Como con todos los medicamentos que contienen sulfonamidas, se aconseja tener precaución en pacientes con porfiria o disfunción tiroidea.
Uso en el tratamiento y profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): Los pacientes con SIDA pueden no tolerar o responder a sulfametoxazol y trimetoprima de la misma manera que los pacientes sin SIDA. Se ha informado que la incidencia de efectos secundarios, en particular erupción cutánea, fiebre, leucopenia y elevación de los valores de aminotransferasa (transaminasa), con la terapia de sulfametoxazol y trimetoprima en pacientes con SIDA que están siendo tratados por neumonía por P. jiroveci, es muy mayor en comparación con la incidencia normalmente asociada con el uso de sulfametoxazol y trimetoprima en pacientes sin SIDA. Los efectos adversos suelen ser menos graves en los pacientes que reciben sulfametoxazol y trimetoprima como profilaxis. Los antecedentes de intolerancia leve al sulfametoxazol y la trimetoprima en pacientes con SIDA no parecen predecir la intolerancia a la profilaxis secundaria posterior. 7 Sin embargo, si un paciente desarrolla una erupción cutánea o cualquier signo de reacción adversa, debe reevaluarse el tratamiento con sulfametoxazol y trimetoprima (ver ADVERTENCIAS).
La coadministración de sulfametoxazol y trimetoprima y leucovorina debe evitarse con la neumonía por P. jiroveci (ver ADVERTENCIAS).
Anormalidades electrolíticas
Una dosis elevada de trimetoprima, como la utilizada en pacientes con neumonía por P. jiroveci, induce un aumento progresivo pero reversible de las concentraciones séricas de potasio en un número considerable de pacientes. Incluso el tratamiento con las dosis recomendadas puede causar hiperpotasemia cuando se administra trimetoprima a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo del potasio, con insuficiencia renal, o si se administran concomitantemente fármacos conocidos por inducir hiperpotasemia. En estos pacientes se justifica una estrecha vigilancia del potasio sérico.
Puede producirse hiponatremia grave y sintomática en pacientes que reciben sulfametoxazol y trimetoprima, especialmente para el tratamiento de la neumonía por P. jiroveci. Es necesario evaluar la hiponatremia y corregirla adecuadamente en los pacientes sintomáticos para evitar complicaciones que pongan en peligro su vida.
Durante el tratamiento, se debe asegurar una ingesta de líquidos y una diuresis adecuadas para prevenir la cristaluria. Los pacientes que son «acetiladores lentos» pueden ser más propensos a reacciones idiosincrásicas a las sulfonamidas.
Información para los pacientes: Se debe aconsejar a los pacientes que los medicamentos antibacterianos, incluidos los comprimidos de sulfametoxazol y trimetoprima, sólo deben utilizarse para tratar infecciones bacterianas. No sirven para tratar infecciones virales (por ejemplo, el resfriado común). Cuando se prescriben comprimidos de sulfametoxazol y trimetoprima para tratar una infección bacteriana, se debe informar a los pacientes de que, aunque es habitual sentirse mejor al principio del tratamiento, la medicación debe tomarse exactamente como se indica. Saltarse dosis o no completar el curso completo de la terapia puede (1) disminuir la eficacia del tratamiento inmediato y (2) aumentar la probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia y no sean tratables por los comprimidos de sulfametoxazol y trimetoprima u otros medicamentos antibacterianos en el futuro.
Se debe instruir a los pacientes para que mantengan una ingesta adecuada de líquidos con el fin de prevenir la cristaluria y la formación de cálculos.
La diarrea es un problema común causado por los antibióticos que suele terminar cuando se suspende el antibiótico. A veces, después de iniciar el tratamiento con antibióticos, los pacientes pueden desarrollar heces acuosas y sanguinolentas (con o sin calambres de estómago y fiebre) incluso hasta dos o más meses después de haber tomado la última dosis del antibiótico. Si esto ocurre, los pacientes deben ponerse en contacto con su médico lo antes posible.
Pruebas de laboratorio: Los recuentos sanguíneos completos deben realizarse con frecuencia en los pacientes que reciben sulfametoxazol y trimetoprima; si se observa una reducción significativa en el recuento de cualquier elemento sanguíneo formado, debe suspenderse el sulfametoxazol y trimetoprima. Durante el tratamiento deben realizarse análisis de orina con un cuidadoso examen microscópico y pruebas de la función renal, especialmente en aquellos pacientes con la función renal deteriorada.
Interacciones medicamentosas:
Posibilidad de que el sulfametoxazol y la trimetoprima afecten a otros medicamentos
La trimetoprima es un inhibidor del CYP2C8 así como del transportador OCT2. El sulfametoxazol es un inhibidor del CYP2C9. Se recomienda tener precaución cuando se coadministre sulfametoxazol y trimetoprima con medicamentos que sean sustratos de CYP2C8 y 2C9 u OCT2.
En pacientes de edad avanzada que reciben simultáneamente ciertos diuréticos, principalmente tiazidas, se ha notificado un aumento de la incidencia de trombocitopenia con púrpura.
Se ha notificado que el sulfametoxazol y la trimetoprima pueden prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que reciben el anticoagulante warfarina (un sustrato del CYP2C9). Esta interacción deberá tenerse en cuenta cuando se administre sulfametoxazol y trimetoprima a pacientes que ya estén recibiendo un tratamiento anticoagulante, y deberá reevaluarse el tiempo de coagulación.
Sulfametoxazol y trimetoprima puede inhibir el metabolismo hepático de la fenitoína (un sustrato del CYP2C9). El sulfametoxazol y la trimetoprima, administrados a una dosis clínica común, aumentaron la vida media de la fenitoína en un 39% y disminuyeron la tasa de eliminación metabólica de la fenitoína en un 27%. Cuando se administran estos fármacos simultáneamente, se debe estar alerta ante un posible efecto excesivo de la fenitoína.
Las sulfonamidas también pueden desplazar al metotrexato de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas y pueden competir con el transporte renal de metotrexato, aumentando así las concentraciones de metotrexato libre.
Se han notificado casos de nefrotoxicidad marcada pero reversible con la coadministración de sulfametoxazol y trimetoprima y ciclosporina en receptores de trasplantes renales.
Puede producirse un aumento de los niveles de digoxina en sangre con el tratamiento concomitante de sulfametoxazol y trimetoprima, especialmente en pacientes de edad avanzada. Deben controlarse los niveles séricos de digoxina.
Puede producirse un aumento de los niveles sanguíneos de sulfametoxazol en pacientes que también reciben indometacina.
Informes ocasionales sugieren que los pacientes que reciben pirimetamina como profilaxis de la malaria en dosis superiores a 25 mg semanales pueden desarrollar anemia megaloblástica si se prescribe sulfametoxazol y trimetoprima.
La eficacia de los antidepresivos tricíclicos puede disminuir cuando se coadministran con sulfametoxazol y trimetoprima.
Sulfametoxazol y trimetoprima potencia el efecto de los hipoglucemiantes orales que son metabolizados por el CYP2C8 (por ejemplo, pioglitazona, repaglinida y rosiglitazona) o CYP2C9 (por ejemplo, glipizida y gliburida) o que se eliminan por vía renal a través de OCT2 (por ejemplo, metformina). Puede estar justificado un control adicional de la glucosa en sangre.
En la literatura, se ha notificado un único caso de delirio tóxico tras la ingesta concomitante de sulfametoxazol/trimetoprima y amantadina (un sustrato de la OCT2). También se han notificado casos de interacciones con otros sustratos de la OCT2, memantina y metformina.
En la literatura, se han notificado tres casos de hipercalemia en pacientes de edad avanzada tras la ingesta concomitante de sulfametoxazol/trimetoprima y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. 8,9
Interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio: El sulfametoxazol y la trimetoprima, específicamente el componente trimetoprima, pueden interferir con un ensayo de metotrexato sérico determinado por la técnica de proteína de unión competitiva (CBPA) cuando se utiliza una dihidrofolato reductasa bacteriana como proteína de unión. Sin embargo, no se producen interferencias si el metotrexato se mide mediante un radioinmunoanálisis (RIA).
La presencia de sulfametoxazol y trimetoprima también puede interferir con el ensayo de reacción alcalina de picrato de Jaffé para la creatinina, dando lugar a sobreestimaciones de alrededor del 10% en el rango de valores normales.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:
Carcinogénesis: El sulfametoxazol no fue carcinogénico cuando se evaluó en un estudio con ratones tumorigénicos (Tg-rasH2) de 26 semanas a dosis de hasta 400 mg/kg/día de sulfametoxazol; equivalente a 2,4 veces la exposición sistémica humana (a una dosis diaria de 800 mg de sulfametoxazol b.i.d.).
Mutagénesis: No se han realizado pruebas bacterianas de mutación inversa in vitro según el protocolo estándar con sulfametoxazol y trimetoprima en combinación. Una prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos con sulfametoxazol/trimetoprima fue negativa. En pruebas in vitro e in vivo en especies animales, el sulfametoxazol/trimetoprima no dañó los cromosomas. Los ensayos de micronúcleos in vivo fueron positivos tras la administración oral de sulfametoxazol/trimetoprima. Las observaciones de los leucocitos obtenidos de pacientes tratados con sulfametoxazol y trimetoprima no revelaron anomalías cromosómicas.
El sulfametoxazol solo fue positivo en un ensayo de mutación bacteriana inversa in vitro y en ensayos de micronúcleos in vitro utilizando linfocitos humanos cultivados.
Trimethoprim solo fue negativo en ensayos bacterianos de mutación inversa in vitro y en ensayos de aberración cromosómica in vitro con células de ovario chino o de pulmón con o sin activación S9. En los ensayos in vitro de Comet, micronúcleos y daño cromosómico con linfocitos humanos cultivados, la trimetoprima fue positiva. En ratones tras la administración oral de trimetoprima, no se registraron daños en el ADN en los ensayos Comet de hígado, riñón, pulmón, bazo o médula ósea.
Deterioro de la fertilidad: No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo general en ratas a las que se les administraron dosis orales de hasta 350 mg/kg/día de sulfametoxazol más 70 mg/kg/día de trimetoprima, dosis aproximadamente dos veces superior a la dosis diaria recomendada para los seres humanos en función de la superficie corporal.
Embarazo:
Aunque no existen estudios amplios y bien controlados sobre el uso de sulfametoxazol y trimetoprima en mujeres embarazadas, Brumfitt y Pursell, 10 en un estudio retrospectivo, informaron del resultado de 186 embarazos durante los cuales la madre recibió placebo o sulfametoxazol y trimetoprima. La incidencia de anomalías congénitas fue del 4,5% (3 de 66) en los que recibieron placebo y del 3,3% (4 de 120) en los que recibieron sulfametoxazol y trimetoprima. No hubo anomalías en los 10 niños cuyas madres recibieron el fármaco durante el primer trimestre. En un estudio separado, Brumfitt y Pursell tampoco encontraron anomalías congénitas en 35 niños cuyas madres habían recibido sulfametoxazol y trimetoprima orales en el momento de la concepción o poco después.
Debido a que el sulfametoxazol y la trimetoprima pueden interferir con el metabolismo del ácido fólico, el sulfametoxazol y la trimetoprima deben utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría D.
Datos en humanos:
Aunque no existen grandes estudios prospectivos y bien controlados en mujeres embarazadas y sus bebés, algunos estudios epidemiológicos retrospectivos sugieren una asociación entre la exposición en el primer trimestre a sulfametoxazol/trimetoprima con un mayor riesgo de malformaciones congénitas, particularmente defectos del tubo neural, anomalías cardiovasculares, defectos del tracto urinario, hendiduras orales y pie zambo. Estos estudios, sin embargo, estaban limitados por el pequeño número de casos expuestos y la falta de ajuste para múltiples comparaciones estadísticas y factores de confusión. Además, estos estudios están limitados por los sesgos de recuerdo, selección e información, y por la limitada generalización de sus resultados. Por último, las medidas de resultado variaron entre los estudios, limitando las comparaciones entre ellos. Por otra parte, otros estudios epidemiológicos no detectaron asociaciones estadísticamente significativas entre la exposición al sulfametoxazol/trimetoprima y malformaciones específicas.
Datos en animales:
En ratas, las dosis orales de 533 mg/kg de sulfametoxazol o 200 mg/kg de trimetoprima produjeron efectos teratológicos manifestados principalmente como paladares hendidos. Estas dosis son aproximadamente 5 y 6 veces la dosis diaria total recomendada para los seres humanos en función de la superficie corporal. En dos estudios en ratas, no se observó teratología cuando se utilizaron 512 mg/kg de sulfametoxazol en combinación con 128 mg/kg de trimetoprima. En algunos estudios con conejos, se asoció un aumento global de la pérdida fetal (conceptos muertos y reabsorbidos) con dosis de trimetoprim 6 veces la dosis terapéutica humana en base a la superficie corporal.
Efectos no teratogénicos: Ver sección CONTRAINDICACIONES.
Madres lactantes: Los niveles de trimetoprima/sulfametoxazol en la leche materna son aproximadamente del 2% al 5% de la dosis diaria recomendada para lactantes mayores de 2 meses. Se debe tener precaución cuando se administre sulfametoxazol y trimetoprima a una mujer en periodo de lactancia, especialmente cuando amamanta a niños ictéricos, enfermos, estresados o prematuros, debido al riesgo potencial de desplazamiento de bilirrubina y kernicterus.
Uso pediátrico: Sulfametoxazol y trimetoprima está contraindicado en lactantes menores de 2 meses (ver secciones INDICACIONES y CONTRAINDICACIONES).
Uso geriátrico: Los estudios clínicos de sulfametoxazol y trimetoprima no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes.
Puede haber un mayor riesgo de reacciones adversas graves en pacientes de edad avanzada, particularmente cuando existen condiciones complicadas, por ejemplo, deterioro de la función renal y/o hepática, posible deficiencia de folato o uso concomitante de otros medicamentos. Las reacciones cutáneas graves, la supresión generalizada de la médula ósea (véanse las secciones ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS), una disminución específica de las plaquetas (con o sin púrpura) y la hiperpotasemia son las reacciones adversas graves más frecuentemente notificadas en pacientes de edad avanzada. En aquellos que reciben simultáneamente ciertos diuréticos, principalmente tiazidas, se ha notificado una mayor incidencia de trombocitopenia con púrpura. Puede producirse un aumento de los niveles de digoxina en sangre con el tratamiento concomitante con sulfametoxazol y trimetoprim, especialmente en pacientes de edad avanzada. Deben controlarse los niveles séricos de digoxina. En los pacientes de edad avanzada pueden producirse cambios hematológicos indicativos de deficiencia de ácido fólico. Estos efectos son reversibles mediante el tratamiento con ácido folínico. Deben realizarse ajustes de dosis apropiados para los pacientes con deterioro de la función renal y la duración del uso debe ser lo más corta posible para minimizar los riesgos de reacciones no deseadas (ver sección POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). El componente trimetoprima de sulfametoxazol y trimetoprima puede causar hiperpotasemia cuando se administra a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo del potasio, con insuficiencia renal o cuando se administra concomitantemente con fármacos conocidos por inducir hiperpotasemia, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. En estos pacientes se justifica una estrecha vigilancia del potasio sérico. Se recomienda interrumpir el tratamiento con sulfametoxazol y trimetoprima para ayudar a reducir los niveles séricos de potasio. Los comprimidos de sulfametoxazol y trimetoprima contienen 1,8 mg de sodio (0,08 mEq) por comprimido. Los comprimidos de sulfametoxazol y trimetoprima de doble potencia contienen 3,6 mg (0,16 mEq) de sodio por comprimido.
Los parámetros farmacocinéticos de sulfametoxazol fueron similares en sujetos geriátricos y en sujetos adultos jóvenes. La concentración sérica máxima media de trimetoprima fue mayor y el aclaramiento renal medio de trimetoprima fue menor en sujetos geriátricos en comparación con sujetos más jóvenes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Farmacocinética geriátrica).