La farmacocinética del propranolol varía según la vía y la duración de la administración. Tras la administración i.v., el descenso de las concentraciones del fármaco es bifásico y el fármaco es eliminado muy eficazmente por el hígado, por lo que su eliminación depende en gran medida del flujo sanguíneo hepático. Aunque el fármaco está ligado al plasma en un 90-95%, la eliminación hepática es tan ávida que se extraen tanto las formas ligadas como las libres. Por consiguiente, la eliminación hepática no se ve afectada por la unión del fármaco en la sangre, En cambio, la distribución del fármaco en los tejidos se ve reducida por la unión al plasma, de modo que la vida media del fármaco (T 1/2), que varía entre 11/2-3 horas entre los individuos es más prolongada en las personas con una unión al plasma relativamente baja. Pruebas recientes demuestran que en todo momento tras la administración i.v. los efectos betabloqueantes del propranolol están relacionados con sus concentraciones plasmáticas según la teoría del receptor. Además, las diferencias individuales en la respuesta debida a una concentración total dada se deben en gran medida a las variaciones en la unión plasmática, siendo los efectos del fármaco una función del fármaco libre (no unido) en el agua del plasma. Tras la administración de dosis orales únicas, la extracción hepática sigue siendo elevada y gran parte de la dosis se elimina de la sangre portal hepática durante la transferencia desde el intestino, de modo que es poco el fármaco que llega a la circulación sistémica. Además, se producen cantidades significativas de un metabolito activo, el 4-OH propranolol, de modo que 2 horas después de la dosis, el propranolol parece más potente de lo que sugerirían sus niveles plasmáticos. Con la administración continuada, el proceso de eliminación ávida se satura, la relación de extracción cae y el propranolol se acumula unas 2 veces. El T 1/2 del fármaco se prolonga a 3-6 horas en estas condiciones, la proporción entre el propranolol y su metabolito activo aumenta de modo que la mayor parte de sus efectos pueden atribuirse al fármaco madre. Tal vez el hecho cinético más importante que ha surgido es la variación de 20 veces en los niveles plasmáticos encontrados tras la administración crónica de la misma dosis oral a diferentes pacientes. Esto explica la mayor parte de la variación individual de las necesidades de dosificación. En cuanto a la retirada del propranolol, no hay pruebas de que los efectos del fármaco duren más de lo que corresponde a su T 1/2, de modo que las dosis más grandes duran más. No obstante, 24-48 horas son más que suficientes para que los efectos del fármaco se disipen. En vista de la angina de rebote, las arritmias y el infarto que pueden producirse, debe evitarse la retirada brusca si es posible.
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