Introduction
Akuutti maksan vajaatoiminta (ALF) ja akuutti-on-krooninen maksan vajaatoiminta (AoCLF) voivat aiheuttaa kuoleman jopa 90 %:lla potilaista, ja eloonjääneillä viiden vuoden elinajanodotteen pieneneminen 50 %:lla jokaisen tapahtuman jälkeen kirroosipotilaalla.1 Tämän oletetaan johtuvan toksiinien kertymisestä, nekroottisen maksan aiheuttamasta massiivisesta tulehdusprosessista2 sekä hyytymis- ja hemodynaamisista muutoksista, jotka lopulta johtavat kuolemaan johtaviin komplikaatioihin, kuten hepatorenaaliseen oireyhtymään, hepaattiseen enkefalopatiaan (HE), aivoturvotukseen, vakavaan hypotensioon, verenvuotoon ja opportunistisiin infektioihin.
Viime vuosiin asti ALF:n hoito perustui etiologian hoitoon, seurantaan, tukihoitoon ja ortotooppiseen maksansiirtoon. Kaikki potilaat eivät kuitenkaan ole ehdokkaita elinsiirtoon, ja jopa sopivassa populaatiossa jopa 70 prosenttia potilaista kuolee odottaessaan luovuttajaa.3,4 Niinpä on tutkittu useita kehonulkoisia maksan tukimenetelmiä, jotta löydettäisiin hemodialyysiä vastaava menetelmä, joka voisi toimia siltana elinsiirtoon asti tai tilapäisenä tukena vajaatoimintaa sairastavalle elimistölle siihen asti, kunnes se kykenee toipumaan itsestään. Tämä vähentäisi sairastuvuutta, kuolleisuutta ja ALF:ään liittyviä kustannuksia5 .
Maksan ainutlaatuisten toimintojen vuoksi keinomaksaa tukevien laitteiden on suoritettava seuraavat tehtävät: toksiinien (kuten ammoniakin ja aromaattisten aminohappojen) poistaminen, plasman proteiinien (mukaan lukien hyytymistekijät ja albumiini)2 synteesi ja nekroottisen maksan tuottamien sytokiinien ja välittäjäaineiden aiheuttaman massiivisen tulehdusprosessin kumoaminen.
Tänään tunnetut maksan tukijärjestelmät voidaan luokitella bioteknisiin (eläviä hepatosyyttejä käyttäviin) ja ei-soluisiin tai keinotekoisiin järjestelmiin. Jälkimmäisiä ovat olleet plasmafereesi, hemodialyysi, hemofiltraatio ja hemoperfuusio. Viimeisimmin kehitetyissä järjestelmissä käytetään hemodiabsorptiota (hemodialyysi yhdistettynä adsorptioon, jossa käytetään puuhiiltä tai albumiinia), kuten molekulaarista adsorbenttia kierrättävässä järjestelmässä (molecular adsorbent recirculating system)6,7 , joka on katsauksemme aiheena.
Molekulaarista adsorbenttia kierrättävässä järjestelmässä (Molecular Adsorbent Recirculating System, MARS)
MARS:ia, joka tunnetaan myös nimellä ”albumiinien ekstrakoreaalinen dialyysi” (albumin ekstrakoreaalinen dialyysijärjestelmä), käytettiin ensimmäistä kertaa vuonna 1993. Nykyään se koostuu kehonulkoisen munuaisten korvaustekniikan elementeistä sekä adsorptiosta. Tätä varten se sisältää kolmen piirin järjestelmän: yksi on suorassa kosketuksessa potilaan veren kanssa, yksi on upotettu albumiiniliuokseen ja viimeinen sisältää hemodialyysi- ja hemofiltraatiotoiminnot (munuaistoiminnan korvaaminen).8 Siksi se edellyttää tavallista dialyysilaitetta dialysaattipiirin ohjaamiseksi ja ylimääräistä laitetta (monitoria) suljetun albumiinipiirin ohjaamiseksi ja valvomiseksi.
Fysiologinen perusta, jonka pohjalta MARS kehitettiin, on se, että maksavaurion seurauksena monet maksasta riippuvaiset prosessit (kuten ureakierto ja proteiinien aineenvaihdunta) ovat heikentyneet ALF:ssä tai AoCLF:ssä. Koska monet elimistöön kertyvistä toksisista tuotteista (joista suurin osa on sitoutunut plasman albumiiniin) on yhdistetty loppuelinten toimintahäiriöiden kehittymiseen,9 tällaisten aineiden valikoivan poistamisen verestä pitäisi johtaa niiden aineenvaihduntatuotteiden uudelleen jakautumiseen. Tämän puolestaan pitäisi ehkäistä niiden toksisia vaikutuksia ja siten parantaa potilaiden kliinistä hoitotulosta.10
Toimintamekanismi
MARS-valmisteen mekanismi kehitettiin tukemaan maksan detoksifikaatiotoimintaa vaikuttamatta sen metabolisiin tai synteettisiin toimintoihin. Siksi tämän järjestelmän toiminta on jaettu kahteen vaiheeseen.
- –
Ensimmäinen vaihe.Käyttämällä hepariinia koko järjestelmän antikoagulanttina laskimoyhteydestä saatu veri dialysoidaan albumiinia läpäisemättömän kalvon läpi virtausnopeudella 150-250 ml/min. Albumiinikierto sisältää 20-25-prosenttista albumiiniliuosta suljetussa kierrossa, jossa liuosta kierrätetään tasainen määrä.11,12
Albumiiniin sitoutuneet toksiinit rekrytoituvat konsentraatiogradientin avulla. Kalvo on läpäisemätön aineille, joiden molekyylipaino on yli 50 kDa; sen vuoksi albumiini, α-1-glykoproteiini, α-1-antitrypsiini, α-2-makroglobuliini, transferriini ja hormonikuljettajaproteiinit kiertävät takaisin potilaaseen.13
- –
Kakkosvaihe: Saatu ultrasuodos kulkee hemodialyysipiirin läpi, jossa kaikki vesiliukoiset toksiinit poistetaan, minkä jälkeen se palaa takaisin potilaan verenkiertoon. Dialysaatti kulkee kolmannen osaston läpi, joka sisältää bikarbonaattipuskuroitua dialysaattia, minkä jälkeen virtaus jatkuu kahteen peräkkäiseen kolonniin: ensimmäiseen, joka sisältää päällystämätöntä hiiltä, ja toiseen, joka sisältää anioninvaihtohartsia.10
JÄRJESTELMÄN OMINAISUUKSIEN ansiosta MARS-hoidolla voidaan uuttaa ainakin kahta ryhmää yhdisteitä: albumiiniin sidottuja ja veteen liukenevia aineita. Järjestelmän tehokkuus epäsuoran bilirubiinin, rasvahappojen, aromaattisten yhdisteiden ja lääkkeiden, joilla on suuri affiniteetti albumiiniin (teofiliini) tai proteiineihin (fenoli), depuratoinnissa on vahvistettu useissa in vitro-, eläinkokeissa ja kliinisissä tutkimuksissa.13Kuvassa 1 on esitetty kaaviokuva järjestelmän toiminnasta, ja taulukossa 1 on yhteenveto MARS:lla dialysoiduista alkuaineista.
Skeema MARS:n toimintamekanismista. A. Albumiinisidonnaisten toksiinien dialyysi. B. Vesiliukoisten toksiinien dialyysi.
| Veteen liukeneva | Albumiiniin sitoutunut | ||
|---|---|---|---|
| – Ammoniakki | – Bilirubiini (epäsuora, pääasiallisesti) | ||
| – Urea | – Sappihapot | ||
| – Kreatiniini | – Tryptofaani | ||
| – TNF-a, IL-6 | |||
| – Kupari | |||
| – Bentsodiatsepiinit (diatsepaami, pääasiassa) |
Tämän hoidon toimintamekanismin tunteminen on tärkeää, jotta tiedetään, milloin sen käyttö on tarkoituksenmukaista. Saliba ym. ehdottivat MARS-hoidon käytölle joitakin indikaatioita, jotka on koottu taulukkoon 2.14
Ehdotetut indikaatiot MARS-hoidolle.10
1. Akuutti maksan vajaatoiminta.
2. Akuutti dekompensaatio kroonisessa maksasairaudessa.
a) Komplisoituu etenevällä keltaisuudella.
b) Komplisoituu maksan enkefalopatialla.
c) Komplisoituu munuaisten toimintahäiriöllä.
3. Kolestaasin yhteydessä esiintyvä sitkeä kutina.
4. Akuutti myrkytys tai yliannostus albumiiniin sitoutuneilla aineilla.
5. Muut käyttöaiheet:
a) Akuutti maksan vajaatoiminta suuren hepatektomian jälkeen.
b) Maksansiirron jälkeen.
-Transplantaatin ensisijainen toimimattomuus tai ensisijainen toimintahäiriö.
-siirteen akuutti dekompensaatio.
-Sekundaarinen maksan vajaatoiminta tai usean elimen vajaatoiminta.
Marsin kliininen arviointi
Sen ym.15,16,17 tekivät useita tutkimuksia, joissa analysoitiin MARSin tehoa, ja havaitsivat mielenkiintoisia tuloksia, jotka liittyivät midatsolaamin ja fentanyylin suurempaan depuraatioon. He totesivat myös, että havaittu ammoniakkipitoisuuksien väheneminen MARS-hoidon jälkeen korreloi kallonsisäisen paineen ja aivojen perfuusiopaineen lisääntymisen kanssa, kun taas plasman typpioksidin väheneminen korreloi hemodynaamisen vakauden paranemisen kanssa.
On tehty myös joitakin tutkimuksia, joissa verrattiin lääkehoitoa maksatukeen (MARS). Laleman ym.18 tekivät yhden näistä tutkimuksista ja havaitsivat, että AoCLF:ää sairastavilla potilailla MARS tuotti paremman tuloksen kuin lääkehoito hemodynaamisten muuttujien, kuten keskimääräisen valtimopaineen, syketilavuuden ja perifeerisen verisuoniresistanssin osalta. Donati ym.19 osoittivat myös, että tämä hoitomuoto oli hyödyllinen kirroosipotilailla, joilla ei ollut transjugulaarista intrahepaattista portosysteemistä sunttia ja joilla pernan ja munuaisten verenkierron vastus pieneni ja portaalinen verenkierto, perifeerinen verisuoniresistanssi ja keskimääräinen valtimopaine kasvoivat. Myös muiden biokemiallisten ja kliinisten ominaisuuksien, kuten hyperbilirubinemian, sekundaarisen prurituksen20 ja HE:n21 sekä verenkierto- ja munuaistoiminnan on osoitettu parantuneen ALF-potilailla22 .
Jopa tapauksissa, joilla oli ALF ja positiiviset kriteerit elinsiirtoa varten,23 MARS-hoito oli tyydyttävästi siedetty, ja se johti enkefalopatia-arvojen, konjugoidun bilirubiinin ja kansainvälisen normalisoidun suhteen merkittävään paranemiseen, ja yleisimpiä komplikaatioita olivat hoidon jälkeinen hypotensio (10 %), joka oli palautettavissa tilavuudenlaajentajilla, ja trombosytopenia (6 %). Molempia komplikaatioita pidetään tämän hoitomuodon yleisimpinä komplikaatioina. Tutkimuksessa raportoitiin myös MARS-hoidon varhaisesta hyytymisestä ja teknisistä vaikeuksista 4 prosentissa tapauksista.
Wagholikar ym.24 analysoivat myös MARS-hoidon tehokkuutta kroonista maksasairautta sairastavilla, elinsiirtoa odottavilla potilailla ja totesivat, että MARS-hoito on varsin menestyksekäs siltana leikkaustapahtumaan, sillä se vähentää urea-, kreatiniini-, bilirubiini- ja ammoniakkipitoisuuksia. He ovat myös esittäneet, että hemodynaamisen tilan paraneminen yhdessä kolestaattisten ja seerumin toksiinipitoisuuksien vähenemisen kanssa on nopeuttanut siirteen uudistumista ja parantanut samalla elinsiirtopotilaiden ennustetta. Jälkimmäinen havainto sai tukea Choin ym. koordinoimasta prospektiivisesta pilottitutkimuksesta25 , johon osallistui 10 maksan vajaatoimintapotilasta: viisi sai vain MARS-hoitoa ja kaksi sai vain elinsiirron, kun taas kolme muuta sai sekä MARS-hoitoa että elinsiirtoa. Seitsemän ensimmäistä potilasta, jotka saivat vain MARS-hoitoa tai vain elinsiirtoa, valitettavasti kuolivat tutkimuksen kahden ensimmäisen viikon aikana, kun taas kolme muuta potilasta, jotka saivat molempia hoitomuotoja, selvisivät hengissä tuona aikana. On kuitenkin myös tärkeää mainita, että pitkälle edennyttä pahanlaatuista kasvainta sairastavilla kriittisesti sairailla potilailla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että vaikka MARS-hoito on hyvin siedetty, sillä ei ole merkittävää vaikutusta potilaiden kuolleisuuteen26 .
Kuolleisuusanalyysin osalta Kjaergard ym.27 tekivät systemaattisen katsauksen keinotekoisista ja bioteknisistä tukijärjestelmistä ja havaitsivat, että kuolleisuus erosi merkitsevästi minkä tahansa näistä järjestelmistä käytön ja lääkehoidon välillä AoCLF-tapauksissa, mutta he eivät löytäneet merkitsevää eroa ALF-tapauksissa.
Lemoine ym.28 raportoivat tapauksesta, jossa he hoitivat raskaana olevaa naista, jolla oli vaikeasti hoidettavissa oleva kutina ja jolle deoksikolihappo oli vasta-aiheinen sen teratogeenisten ominaisuuksien vuoksi. He havaitsivat tyydyttävää paranemista kliinisissä oireissa. Wu ja Wang raportoivat myös raskaudenaikaisesta Amanita-myrkytyksestä, jota hoidettiin tällä hoitomuodolla rohkaisevin tuloksin. Molemmat näistä tutkijaryhmistä päättelivät, että MARS on turvallinen raskaana olevassa väestössä.29
MARS-hoito on osoittanut kyseenalaisia tuloksia tulehdusvälittäjäaineisiin kohdistuvien vaikutusten osalta. Joissakin tutkimuksissa on todettu, että proinflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiini (IL)- 8:n ja IL-6:n, väheneminen hoidon jälkeen on hyödyllistä potilaiden kliinisen edistymisen kannalta. Tiedetään kuitenkin, että sytokiinien puoliintumisaika on lyhyt ja niiden tuotanto on nopeaa, joten tämä kliininen paraneminen voi johtua pikemminkin sytokiinien pienemmästä tuotantonopeudesta kuin suorasta vasteesta MARS-valmisteelle.30. Potilaiden kliininen paraneminen on kuitenkin kiistaton.
Hoidon kustannustehokkuuden osalta tehtiin tutkimus, jossa verrattiin enkefalopatian ja maksan toiminnan heikkenemistä sekä sairaalan sisäistä kuolleisuutta 12:lla MARS-hoitoa saaneella kirroosipotilaalla, joilla oli maksakirroosi ja maksavaurio, ja 11:llä vastaavassa tilassa olleella potilaalla, joita hoidettiin lääkkeellisellä hoidolla. Kuusi kontrolliryhmän potilasta mutta vain yksi MARS-ryhmän potilas kuoli sairaalahoidon aikana. Tutkimuksessa havaittiin myös, että maksan ja munuaisten välinen oireyhtymä, enkefalopatia, vakava hypotensio ja hydroelektrolyyttiset häiriöt olivat yleisempiä kontrolliryhmässä kuin maksatukihoidolla hoidetussa ryhmässä. Vaikka jokainen MARS-hoitojakso maksoi 2 500 dollaria, eloonjäänyttä kohti lasketut kustannukset olivat 4 000 dollaria pienemmät kuin kontrolliryhmässä. Näin ollen pääteltiin, että hoidon kustannustehokkuus oli parempi.31 Kantola ym.32 havaitsivat myös, että kustannustehokkuus oli suurempi MARS:n avulla, vaikka teknisiä kysymyksiä oli analysoitava ennen lopullisten johtopäätösten tekemistä. Koska tätä järjestelmää analysoivia tutkimuksia on kuitenkin tehty hyvin vähän, on tärkeää huomata, että useimmissa päädytään samaan johtopäätökseen.
Hepaattinen enkefalopatia
Hepaattinen enkefalopatia (HE) on neuropsykiatristen poikkeavuuksien kirjo, jota voidaan havaita potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö, sen jälkeen, kun on suljettu pois muut akuuteissa, akuuteissa kroonisissa tai kroonisissa taudeissa esiintyvät muut anatomiset ja metaboliset häiriöt. Tila on palautuva, ja sille on tyypillistä keskushermoston toiminnan globaali lamaantuminen. Vaikka HE:n patogeneesiä ei täysin tunneta, aiemmin uskottiin, että kallonsisäinen hypertensio, joka johtuu ALF:n aiheuttamasta aivoturvotuksesta, on HE:n suora syy. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin johtaneet nykyiseen hypoteesiin, jonka mukaan ammoniakki on keskeinen tekijä fysiopatologiassa, vaikka siihen saattaa liittyä muitakin aineita.33
HE:n kliiniset piirteet vaihtelevat neuropsykiatrisista ja motorisista häiriöistä, jotka käsittävät lyhytaikaisen muistin heikkenemisen, reaktioajan hidastumisen, keskittymiskyvyn heikkenemisen, psykomotorisen hidastumisen ja aistihäiriöt, kliinisesti ilmeisempiin neurologisiin merkkeihin, jotka voivat ulottua sekavuuteen, stuporiin ja koomaan.34 West Havenin kriteerit mahdollistavat HE:n kerrostamisen kliinisten piirteiden perusteella eri luokkiin (1 – 4) (taulukko 3). On syytä mainita, että on olemassa myös toinen etiologiaan perustuva luokittelu:
Maksan enkefalopatian asteet.
| HE-aste | Kliininen arviointi |
|---|---|
| I | Unihäiriöt |
| Tremor | |
| II | Letargia. |
| Ajanhukkaa | |
| Sumea puhe | |
| Hyperaktiiviset refleksit | |
| Sopimaton käyttäytyminen | |
| III | Somnolence |
| Hämmentyneisyys | |
| Disorientaatio | |
| Bizarri käyttäytyminen (viha/raivo) | |
| Clonus/Rigidity/Nystagmus/Babinsky | |
| IV | Ei silmiä auki |
| Ei motorista vastetta | |
| Ei verbaalista vastetta |
- –
Tyyppi A ALF:lle.
- –
Tyyppi B portaali-systeemiseen shuntiin (ohitus) liittyvässä HE:ssä.
- –
Tyyppi C etiologiassa, joka liittyy kirroosiin tai kroonisena ilmentymänä.35
Joissain tutkimuksissa on pyritty analysoimaan MARS-hoidon vaikutusta HE-potilailla. Kuten edellä mainittiin, Heeman ym. havaitsivat, että se parantaa oireyhtymän kliinisiä piirteitä. Schmidt ym. tekivät myös tutkimuksen, jossa analysoitiin järjestelmän käyttöä kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla (8 potilasta, kaikki Child-Pugh-luokan C potilaita). He havaitsivat, että kolmella potilaalla enkefalopatia lievittyi, vaikka tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu. Keskimääräinen valtimopaine kuitenkin nousi ja ammoniakki-, bilirubiini-, kreatiniini- ja ureapitoisuudet laskivat hoidon jälkeen, mikä mahdollisti aivoverenkierron paranemisen transkraniaalisella Doppler-mittauksella mitattuna; kaikki nämä erot olivat tilastollisesti merkitseviä.36
Kliinisten ominaisuuksien paranemisesta MARS-hoidon jälkeen on raportoitu myös potilailla, joilla on alkoholiperäinen AoCLF. Moran ym. tekemässä tutkimuksessa todettiin, että hoito vähensi albumiiniin sitoutuneita toksiineja ja paransi munuaisten toimintaa. Kirjoittajat mainitsivat myös, että raportoidussa tapauksessa esiintynyt enkefalopatia hävisi kokonaan kolmen MARS-hoidon jälkeen.37 Tämä ja muut tutkimukset korostavat hoidon myönteistä vaikutusta HE:ssä. Esimerkkinä taulukossa 4 esitetään Hassaneinin ym. tulokset, jotka he saivat 70:stä kirroosipotilaasta koostuvassa ryhmässä, jolla oli asteen 3 tai 4 HE ja jota hoidettiin joko tavanomaisella lääkehoidolla tai MARS-hoidolla; toisessa ryhmässä havaittiin merkittävää paranemista ensimmäiseen verrattuna.38
Vakiolääkehoidon ja MARS-hoidon vertailu.
| SMT | MARS-hoito | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Testi | Baseline | EOS | p | % Muutos | Baseline | EOS | p | % Muutos | |
| Kreatiniini (mg/dl) | 1.7 | 1.4 | 0.09 | -13 | 1.7 | 1.4 | 0.001 | -18 | |
| (0.6-5) | (0.4-5.7) | (-77-67) | (0.4-4.5) | (0.4-4.5) | (-68-133) | ||||
| BUUN-arvo (mg/dl) | 42.5 | 48 | 0.97 | -1 | 40 | 20 | 0.0001 | -38 | |
| (2-136) | (3-147) | (-68-229) | (6-171) | (4-84) | (-88-217) | ||||
| Bilirubiini (mg/dl) | 12.2 | 12.8 | 0.13 | 10 | 15.8 | 16.1 | 0.064 | -7 | |
| (2.3-58.9) | (3-57.4) | (-79-91) | (1.8-54.5) | (3-38.5) | (-60-352) | ||||
| Sappihapot (umol/L) | 65.4 | 54.5 | 0.008 | -30 | 65.2 | 61 | 0.003 | -35 | |
| (12.2-247.1) | (2-230) | (85-9) | (38.1-249) | (11-207) | (-79-51) | ||||
| BCAA/AAA | 1.17 | 1.04 | 0.20 | 10 | 0.96 | 1.44 | 0.031 | 26 | |
| (0.6-2.5) | (0.35-5.5) | (52-378) | (0.49-2.98) | (0.57-3.37) | (-30-271) | ||||
| Ammonia (umol/L) | 90.5 | 63 | 0.30 | -24 | 104 | 60.5 | 0.001 | -35 | |
| (34-786) | (32-308) | (-74-106) | (43-449) | (22-182) | (-84-30) | ||||
Vakiolääkehoidon biokemialliset parametrit verrattuna MARS-hoidon jälkeisiin. SMT: tavanomainen lääketieteellinen hoito. MARS: Molekyyliadsorbenttien kierrätysjärjestelmä. EOS: Tutkimuksen loppu. BCAA/AAA: Haaraketjuisten/aromaattisten aminohappojen suhde.34
Johtopäätökset
Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että MARS-hoito on hyvin siedetty ja että se pienentää erilaisten myrkkyjen pitoisuuksia veressä, vaikka lisää tutkimuksia tarvitaankin, ennen kuin terapian tehokkuus voidaan vahvistaa. Ryhmämme vuonna 2004 tekemässä tutkimuksessa raportoitiin kolmesta MARS-hoitoa saaneesta potilaasta, ja siinä todettiin, että vaikka kaksi vakavinta tapausta (toisella oli vaikea krooninen maksan vajaatoiminta hepatiitti B -virusinfektion seurauksena ja toisella pitkälle edenneestä pahanlaatuisesta virtsarakon kasvaimesta johtuva ALF) ei selvinnyt hengissä, kaikilla potilailla havaittiin kliinisten ja biokemiallisten arvojen huomattavaa elpymistä.39
Vaikka MARS-hoidosta ei ole vielä tehty erityistä johtopäätöstä, se näyttää olevan erittäin hyvä vaihtoehto siihen tarkoitukseen, jota varten se on luotu: antaa potilaille jonkin verran aikaa päästä elinsiirtoon tai antaa maksan uudistua ja palauttaa toimintansa ALF:ssä ja Ao- CLF:ssä sekä parantaa HE:n kliinisiä ominaisuuksia.
Lyhenteet
- –
MARS: Molecular adsorbent recirculating system.
- –
ALF: Akuutti maksan vajaatoiminta.
- –
AoCLF: Akuutti-krooninen maksan vajaatoiminta.
- –
HE: Hepaattinen enkefalopatia.