Kun Charles Darwinin tytär Anne Elizabeth (”Annie”, kuva 1) kuoli 10-vuotiaana 23. huhtikuuta 1851, hänen vanhempansa olivat musertuneita. Charles Darwin oli omistautunut isä ja jatkuvasti huolissaan 10 lapsensa terveydestä. Hänen huolensa taustalla oli myös pelko sukulaisten välisen avioliiton seurauksista: Hänen vaimonsa Emma Wedgewood oli myös hänen pikkuserkkunsa.1 Sukulaisavioliittojen, jotka eivät olleet tuohon aikaan harvinaisia Englannissa, mahdollisista haittavaikutuksista käytiin keskustelua. Annien kuolema ja kasveilla tehdyt itsehedelmöitymiskokeet saivat Darwinin epäilemään, että ”lähisukulaisten välinen avioliitto on niin ikään vahingollinen”.2 Vuonna 1870 Darwin motivoi matemaatikkopoikaansa Georgea tutkimaan lähisukulaisten avioliittojen yleisyyttä mielisairaalapotilaiden keskuudessa verrattuna yleisyyteen väestössä yleensä. Tutkimus, joka on painettu uudelleen tässä lehden numerossa3 useiden kommenttien1,2,4,5 kera, julkaistiin ensimmäisen kerran vuonna 1875, ja siinä päädyttiin siihen, että ”pahaa on usein liioiteltu paljon” ja että ”suotuisissa elinolosuhteissa näennäiset haittavaikutukset olivat usein lähes olemattomia”.3
Daguerrotyyppi valokuva Anne Elizabeth (”Annie”) Darwinista 1849. Annie Darwin kuoli vuonna 1851, todennäköisesti tuberkuloosiin. © English Heritage Photo Library. Reproduced with permission
Daguerrotyyppivalokuva Anne Elizabeth (’Annie’) Darwinista 1849. Annie Darwin kuoli vuonna 1851, todennäköisesti tuberkuloosiin. © English Heritage Photo Library. Reproduced with permission
Annie kuoli pitkäaikaisen sairauden jälkeen, todennäköisesti Mycobacterium tuberculosis -bakteerin aiheuttamaan tuberkuloosiin (tuberkuloosi)6 , eikä korkean sisäsiitoskertoimen (eräässä kommentissa2 esiintyvä F-kerroin) seurauksiin. On huomattava, että vaikka Darwin saattoi olla tietoinen aikalaistensa Pasteurin ja Kochin tutkimuksista, hän ei pohtinut mikrobien ja tartuntatautien merkitystä työssään.7,M. tuberculosis olisi kuitenkin varmasti ollut kiinnostava. Tämä ihmisen pakollinen taudinaiheuttaja on kehittynyt yhdessä ihmisen kanssa vuosituhansien ajan8 , ja se on menestynyt erittäin hyvin: nykyään arviolta kolmasosa maailman väestöstä on saanut tartunnan, ja tuberkuloosiin kuolee vuosittain 1,7 miljoonaa ihmistä, mikä on enemmän kuin koskaan ihmiskunnan aiemmassa historiassa.9,10 Samanaikainen tartunta HIV:n kanssa on merkittävä tuberkuloosin riskitekijä, sillä se kasvattaa tartunnasta aktiiviseksi taudiksi etenevän tuberkuloosin riskiä 5 prosentista 5 prosenttiin vuodessa elinaikana11 , mikä on erityinen ongelma Saharan eteläpuolisessa Afrikassa. Lisäksi useimmille nykyisille mikrobilääkkeille vastustuskykyisten bakteerikantojen ilmaantuminen uhkaa tehdä tuberkuloosista hoitokelvottoman.9 Edmonds ja kollegat12 kertovat tässä numerossa häkellyttävän korkeasta tuberkuloosin esiintyvyydestä HIV-tartunnan saaneilla lapsilla Kinshasassa Kongon demokraattisessa tasavallassa: 20,4 tuberkuloosia 100:aa henkilötyövuotta kohti. Antiretroviraalinen hoito puolitti tuberkuloosin ilmaantuvuuden, mutta kuten Boulle ja Eley korostavat kommentissaan13 , tuberkuloosin hallitsemiseksi tässä väestöryhmässä tarvitaan lisätoimia, muun muassa pyrkimyksiä parantaa tuberkuloosin diagnosointia lapsilla, joilla on samanaikainen HIV-tartunta.
Darwin tietysti ymmärtäisi: evoluutioteoria, jonka hän hahmotteli uraauurtavassa teoksessaan On the Origin of Species by Means of Natural Selection, or the Preservation of Favoured Races in the Struggle for Life (Lajien synty luonnollisen valinnan avulla eli suosittujen rotujen säilyminen elämästä kamppailussa), on myös ”tuberkuloosin nykyaikainen tarina”.14 HI-viruksen hiljattainen ilmaantuminen ja tehokkaiden lääkkeiden käyttöönotto merkitsevät valintatekijöitä, joita M.-buberculosis -bakteeri ei ole saanut kokea suurimpaan osaan evoluutiotaan. Lääkkeiden laajamittaisen (eikä aina hyvin valvotun) käytön seurauksena on kehittynyt resistenttejä kantoja. Monet M. tuberculosis -bakteerin lääkeresistenssiä edistävät mutaatiot johtavat bakteerin kyvykkyyden heikkenemiseen, vaikka kompensoiva evoluutio voikin lieventää kyvykkyyspuutteita.15 HIV-tartunnan saaneissa, immuunipuutteisissa isännissä jopa sellaiset kannat, joiden resistenssimutaatiot ovat erittäin kalliita, voivat lisääntyä tehokkaasti, mikä saattaa selittää, miksi lääkkeille vastustuskykyinen tuberkuloosi on yhdistetty HIV:n samanaikaiseen tartuntaan.16,17 Tuberkuloosipotilaat voivat näin ollen toimia ”kasvualustana” pitkälle kompensoiduille lääkkeille vastustuskyvyltään erittäin resistenteille kannoille, joilla on lisääntynyt kapasiteetti levitä yleiseen populaatiokantaan. Tähän mennessä yksikään tutkimus ei ole käsitellyt tätä huolestuttavaa mahdollisuutta. Myös kannan geneettisen taustan on osoitettu vaikuttavan lääkkeille vastustuskykyisen M. tuberculosis -bakteerin kuntoon. Esimerkiksi Beijing-linja on yhdistetty lääkeresistenssiin18 , mikä viittaa siihen, että tämä linja saattaa olla ”valmiiksi sopeutunut” resistenssiin. Tärkeää on, että Beijing-linja on yhdistetty myös HIV:hen19,20 ja että sitä esiintyy nyt Etelä-Afrikassa, luultavasti HIV-epidemian seurauksena.21,22
Genomiikka, eli eliöiden genomien tutkiminen, on yhä tärkeämpää tartuntatautien epidemiologiassa ja valvonnassa. Tartuntataudit ovat seurausta mikrobien, isännän ja ympäristön monimutkaisesta vuorovaikutuksesta, johon kohdistuu evoluutiopaineita ja ekologisia muutoksia (kuva 1). Geneettiset ja immunologiset tutkimukset voivat vastata perustavanlaatuisiin kysymyksiin, jotka koskevat isännän ja taudinaiheuttajan vuorovaikutusta, patogeneesiä, isännän geneettistä alttiutta ja tekijöitä, jotka vaikuttavat hoitovasteeseen ja ennusteeseen.23 Ihmisten vaste tartunnanaiheuttajille vaihtelee huomattavasti. Esimerkiksi tietyt ihmisen geenipolymorfismit selittävät osan yksilöiden välisestä vaihtelusta, jotka eroavat toisistaan kyvyssä hallita HIV-infektiota.24,25 Isännän geneettisen monimuotoisuuden lisäksi tiettyjen mikrobilajien geneettinen vaihtelu voi vaikuttaa infektion ja taudin lopputulokseen. Esimerkiksi M. tuberculosis -bakteerin osalta äskettäinen tutkimus osoitti, että aktiiviseksi tuberkuloosiksi etenemisnopeus riippui bakteerilinjasta.26 Toiset tutkimukset osoittivat, että M. tuberculosis -bakteerin linjat liittyvät tuberkuloosin erilaisiin kliinisiin ilmenemismuotoihin.27,28
Tuberkuloosia koskeva ”systeemiepidemiologinen” lähestymistapa, jossa yhdistyvät väestötiede (demografia), ekologia (ekologia) ja systeemibiologia. Picture credits: Piirros lähteestä Koch R. Die Aetiologie der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift, 1882; Dens of Death. Valokuva lähteestä Riis JA. The Battle with the Slum. New York: MacMillan Company, 1902; Piirros tuberkuloosia sairastavasta miehestä (lähde tuntematon).
Tuberkuloosia koskeva ”systeemiepidemiologinen” lähestymistapa, jossa yhdistyvät demografia, ekologia ja systeemibiologia. Picture credits: Piirros lähteestä Koch R. Die Aetiologie der Tuberkulose. Berliner Klinische Wochenschrift, 1882; Dens of Death. Valokuva lähteestä Riis JA. The Battle with the Slum. New York: MacMillan Company, 1902; Piirros tuberkuloosia sairastavasta miehestä (lähde tuntematon).
Sekä viimeaikaiset muutokset ihmisisännässä (esim. HIV:n ilmaantuminen) että bakteerissa (esim. lääkeresistenssin ilmaantuminen) vaikuttavat M. tuberculosis -bakteerin evoluutiopolkuun. Tarvitsemme kiireellisesti parempaa tietoa M. tuberculosis -bakteerin geneettisestä monimuotoisuudesta ja evoluutiosta sekä epidemiologisista ja kliinisistä seurauksista. Miten samanaikainen tartunta vaikuttaa M. tuberculosis -bakteerin geneettiseen populaatiorakenteeseen ja evoluutioon Saharan eteläpuolisessa Afrikassa? Mitkä ovat näiden vaikutusten kliiniset ja epidemiologiset vaikutukset? Vaikuttaako HIV:n samanaikainen tartunta mikrobilääkeresistenssiä edistävien mutaatioiden esiintyvyyteen ja jakautumiseen M. tuberculosis -bakteerissa? Eroavatko M. tuberculosis -bakteerin geneettisen monimuotoisuuden kliiniset korrelaatit ja M. tuberculosis -bakteerin leviämisdynamiikka toisistaan HIV-statuksen ja HIV:n aiheuttaman immuunipuutoksen asteen mukaan?
Ymmärryksen parantaminen geneettisesti monimuotoisten isäntien ja patogeenien monimutkaisista vuorovaikutussuhteista muuttuvissa toimintaympäristöissä edellyttää uusia monitieteisiä lähestymistapoja. Erityisesti systeemibiologian yhdistäminen populaatiotieteisiin ja ekologiaan ”systeemiepidemiologiaksi” kutsutulla tavalla on lupaavaa (kuva 1).29 Siinä yhdistetään isännän ja patogeenin genomi- ja evoluutioanalyysit immunologiaan, molekyyli- ja kliiniseen epidemiologiaan sekä matemaattiseen mallintamiseen. Darwinistinen lääketiede”, jossa evoluutiobiologia ja biolääketiede ovat vuorovaikutuksessa, jotta voimme paremmin ymmärtää sekä biologisia että evoluutioprosesseja, on osa tätä konseptia.30 Jos tällainen integroitu lähestymistapa onnistuu, se antaa tietoa uusien diagnostisten menetelmien, lääkkeiden ja rokotteiden kehittämisestä ja ohjaa tulevia kansanterveystoimia. Näin ollen, vaikka Charles Darwin ei ehkä vielä tuolloin täysin ymmärtänytkään tarttuvien mikrobien merkitystä, hänen perinnöllään on ratkaiseva merkitys HIV:n ja tuberkuloosin kaksoisepidemioiden kaltaisiin haasteisiin vastaamisessa.
Conflict of interest:
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(s.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
. ,
,
.
,
,
, vol.
(s.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
pg.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, ym.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(s.
–
)
,
,
, ym.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(s.
–
)
,
,
, ym.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
(pg.
–
)
,
,
, ym.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, ym.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
,
,
, ym.
,
,
, vol.
pg.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
pg.
,
.
,
,
, vol.
pg.