Aspergillus-lajit

KATSAUS: Mitä jokaisen kliinikon on tiedettävä

Aspergillus-lajit kuuluvat sukuun, johon kuuluu useita satoja lajeja, joilla on lääketieteellistä, ympäristöön liittyvää ja kaupallista merkitystä. Yleisin ihmisen infektion aiheuttaja on A. fumigatus. Tätä lajia pidettiin aikoinaan yhtenä lajina morfologisen tyypittelyn perusteella, mutta geneettisen analyysin ja toksiiniprofiloinnin perusteella on hiljattain havaittu, että se sisältää lukuisia eri lajeja (”polyfaattinen taksonomia”). Eri Aspergillus-lajit voivat vaihdella toksiinin ja metaboliittien tuotannon, kasvulämpötilan ja muiden patogeenisuutta määrittävien parametrien suhteen.

Mikä on paras hoito?

• Invasiivisen aspergilloosin hoito riippumatta siitä, koskeeko se keuhkoja, poskionteloita ja/tai levittäytyykö aspergilloosin levinneisyys muihin paikoihin, edellyttää polyeeni- (amfoterisiini B:tä sisältävän) valmisteen tai laajavaikutteisen atsolilääkkeen käyttöä. Viimeaikaisissa konsensusryhmissä ehdotettu ”paras” hoito on vorikonatsoli. Vaihtoehtoina ovat amfoterisiini B:n lipidivalmisteet ja ekinokandiinit. Viimeksi mainittuja ei ole tutkittu ensisijaisena hoitona, mutta niillä voi olla merkitystä toissijaisena hoitona ja mahdollisesti yhdistelmähoitona.

• Kiihkoa vorikonatsolia ja ekinokandiinia käyttävään yhdistelmähoitoon on herättänyt äskettäinen satunnaistettu tutkimus, joka osoitti suuntauksen parempaan eloonjäämiskykyyn potilailla, jotka saivat vorikonatsolia ja anidulafungiinia verrattuna pelkkään vorikonatsoliin.

• On olemassa Aspergillus-lajeja, jotka luonnostaan eroavat toisistaan eri sienilääkeaineita kohtaan tuntuvuudeltaan. Aspergillus terreus on yleensä suhteellisen resistentti amfoterisiini B:lle, ja infektion tulokset ovat huonoja. Aspergillus ustus on yleensä suhteellisesti vähemmän herkkä useille eri sienilääkkeille, ja tälle organismille olisi tehtävä herkkyysmääritys. Joillakin A. fumigatus -ryhmän uudemmilla lajeilla, kuten A. lentulus -lajilla, on vaihtelevasti suhteellisen alhainen herkkyys useille sienilääkkeille. Tämän lajin aiheuttamasta infektiosta on tehtävä herkkyysmääritys, erityisesti potilaalle, jolla on komplisoitunut infektio.

• A. fumigatus -isolaateissa on raportoitu atsoliresistenssin hankkimista; tämä liittyy mutaatioihin kohdeentsyymissä, Cyp51:ssä. Vaikka herkkyystestaus ei ole vielä vakiokäytäntö, sille voi tulla tulevaisuudessa käyttöä, kun atsoliresistenssin laajuus tarkentuu.

Miten potilaat sairastuvat tähän infektioon?

• Epidemiologia

  Nämä organismeja esiintyy kaikkialla ympäristössä, ja ne hankitaan yleisimmin hengittämällä ilmassa kulkeutuvia konidioita (itiöitä).

  Vaikka on vaikea määrittää tarkalleen, mistä tämä infektio on peräisin, tutkimukset ovat osoittaneet, että tietyillä maantieteellisillä alueilla ilmassa olevien itiöiden määrä on suurempi tiettyinä vuodenaikoina; vaikuttaa siltä, että jotkut maantieteelliset ja säähän liittyvät muuttujat vaikuttavat tartuntamääriin.

  1990-luvulla tehdyissä tutkimuksissa korostettiin infektioiden ilmaantuvuuden lisääntymistä lukuisissa riskiväestöissä, erityisesti allogeenisen kantasolusiirron saaneilla henkilöillä. Viimeaikaiset monikeskustutkimukset ovat osoittaneet melko suurta vaihtelua eri keskusten välillä. Ei ole selvää, kuinka suuri osa tästä vaihtelusta liittyy todelliseen eroon epidemiologiassa vs. diagnostiseen harhaan, sillä diagnostisten menetelmien, kuten bronkoskopian, aggressiivisuus verrattuna empiiriseen sienilääkehoitoon vaihtelee.

  Infektiomäärissä on piikkejä sairaalarakentamisen aikana; koska useimmille infektio kehittyy kuitenkin myöhemmin immunosuppression jälkeen, ei ole selvää, kuinka suuri osa infektioista on todella sairaalainfektioita. Siitä huolimatta on hyvä olla tietoinen mahdollisesta nosokomiaalisesta altistumisesta rakennusaikana, jolloin voidaan ryhtyä toteuttamaan ympäristön seurantaa ja suojatoimenpiteitä.

  Maskien hyödyllisyyttä ei ole osoitettu hyvin satunnaistetuissa tutkimuksissa; eräässä pienessä tutkimuksessa ei havaittu ilmeistä vaikutusta infektioiden määrän vähenemiseen.

  Mold-aktiivisia lääkkeitä, erityisesti posakonatsolia, itrakonatsolia ja vorikonatsolia, on arvioitu profylaksiaksi korkean riskin kantasolusiirron saaneilla ja leukemiaa (tai myelodysplastista oireyhtymää) sairastavilla henkilöillä. Ne näyttävät vähentävän invasiivisen aspergilloosin ilmaantuvuutta, vaikka tutkimustulokset ovatkin olleet vaihtelevia, koska tutkimukseen osallistuneet potilaat ja mitatut tehon päätetapahtumat eroavat toisistaan. Posakonatsoli on hyväksytty profylaksiaksi kahden monikeskuksisen satunnaistetun tutkimuksen tulosten perusteella.

Mitkä isäntätekijät suojaavat tältä infektiolta?

• Historiallisesti suurimmassa invasiivisen aspergilloosin riskissä olevina henkilöinä on pidetty potilaita, joilla on neutropenia tai pitkäaikainen neutrofiilien toimintahäiriö tekijöiden, kuten kortikosteroidien, vuoksi. Viime aikoina on ymmärretty, että infektioriskin sanelemisen kannalta tärkeät immuunivasteet ovat monitasoisia, aina hengitysteiden suojamekanismista (-mekanismeista) solupuolustukseen.

• Näyttää siltä, että ihmisillä on luonnostaan erilainen infektioriski synnynnäisten immuunigeenien polymorfismien perusteella. Esimerkkeinä mainittakoon Tollin kaltainen reseptori (TLR) 4, TLR1 ja dektiini 1.

• Kliiniset ja histopatologiset löydökset eroavat isännän immuunivasteen perusteella. Vaikeasti neutropeenisilla potilailla näillä organismeilla voi esiintyä angioinvasiota, johon liittyy paikallinen keuhkoverenvuoto ja mahdollinen leviäminen keuhkojen ulkopuolisiin elimiin. Voimakkaampi tulehdusreaktio, jolle ovat ominaisia monosyyttiset solut, ja vähemmän voimakas sienitaakka on tyypillisempi löydös ei-neutropeenisella isännällä.

Mitkä ovat tämän organismin aiheuttaman infektion kliiniset oireet?

• Aspergillus-lajien aiheuttamat sairaudet vaihtelevat ensisijaisesti allergisista ilmenemismuodoista (sieniperäinen sinuiitti, allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi ) invasiivisempiin sivuontelo- ja/tai keuhkoinfektioihin, joilla on taipumus levitä hematogeenisesti.

• Tämän eri oireyhtymän hoito eroaa toisistaan sekä sienilääkkeiden että tulehduskipulääkkeiden hyödyllisyyden osalta. ABPA:ta ja allergisia sairauksia ei käsitellä tässä yhteydessä.

Miten organismi tunnistetaan?

• Kirjallisuudessa on kirjoitettu paljon keuhkoaspergilloosin ”klassisesta” röntgenologisesta ulkonäöstä, joka kuvataan tyypillisesti nodulaarisina infiltraatteina, joissa on tai ei ole halo-merkkiä, ja sitä seuraavana kavitaationa. Todellisuudessa tämä ulkonäkö on kuvattu neutropeenisilla potilailla; muilla infektion saaneilla potilailla voi esiintyä fokaalista tai multifokaalista konsolidaatiota, joka voi olla nodulaarisen näköistä tai vähemmän tyypillistä.

• Bronkoalveolaarisen huuhteluveden (BAL, bronkoalveolaarinen lavage) viljelmä on luotettavin (ja tyypillisesti turvallisin) mekanismi diagnoosin toteamiseksi. Uudemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että galaktomannaaniantigeenin osoittaminen BAL:sta lisää diagnostista tulosta, mikä lisää huuhtelun herkkyyttä.

• Biopsia tehdään edelleen joko transbronkiaalista reittiä tai avoimella kirurgisella toimenpiteellä; organismin havaitsemisen herkkyys on kuitenkin vaihteleva. Lähtökohtaisesti positiivisella löydöksellä on merkitystä, mutta negatiivinen löydös ei voi sulkea pois Aspergillus-lajien osallisuutta.

• Viljelytekniikat ovat vain noin 50-prosenttisesti herkkiä, joten negatiivinen viljely ei sulje pois infektiota riippumatta siitä, mistä nimenomaisesta kudoksesta näyte otetaan.

• Käytettävissä oleviin lisädiagnostisiin testeihin liittyy sieniantigeenien osoittaminen, erityisesti niiden, jotka luonnehtivat soluseinää. Yleisimmin käytetty testi osoittaa galaktomannaania, ja sitä käytetään joko seerumista tai BAL:sta. Testi on hyödyllinen erilaisilla korkean riskin potilailla sekä sovellettuna diagnoosin lisänä henkilöillä, joilla on kliinisiä tautilöydöksiä, että käytettynä seulontatestinä varhaisten infektioiden havaitsemiseksi.

• Muut eri keskuksissa arvioidut diagnostiset testit havaitsevat beeta-D-glukaanin, joka ei ole spesifinen Aspergillus-lajeille, ja testit, jotka havaitsevat nukleiinihappoja polymeraasiketjureaktiota (PCR) käyttäen. Jonkin täydentävän diagnostisen testin käyttö on hyvä idea, kun diagnoosia epäillään, koska viljelyherkkyys on niin huono.

Miten tämä organismi aiheuttaa taudin?

• Aspergillus-lajien tuottamat useat erilaiset mikrobitekijät mahdollistavat sen, että se voi aiheuttaa taudin immuunipuutteisilla ihmisillä. Näitä tutkitaan parhaiten A. fumigatusin osalta, joka aiheuttaa suurimman osan taudeista (>90 % useimmissa keskuksissa). Organismi erittää useita toksiineja ja aineenvaihduntatuotteita, jotka suojaavat sitä isännän puolustukselta, ja sillä on erityisiä soluseinän komponentteja, jotka voivat edistää myös isännän selviytymistä. Näitä ei ole tässä lueteltu lyhyyden vuoksi.

MITÄ ON TODISTETTU erityisten hoito- ja hoitosuositusten antamiseksi?

Balajee, SA, Marr, KA. ”Ihmisen patogeenisten aspergillien fenotyyppinen ja genotyyppinen tunnistaminen”. Future Microbiol. vol. 1. 2006. pp. 435-45.

Camps, SM, Rijs, AJ, Klaassen, CH. ”TR34/L98H-atsoliresistenssimekanismia sisältävien isolaattien molekyyliepidemiologia”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. s. 2674-80.

Cornely, OA, Maertens, J, Bresnik, M. ”Liposomaalinen amfoterisiini B invasiivisen homeinfektion alkuhoitona: satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan korkeaa annostusta sisältävää annosteluohjelmaa tavanomaiseen annosteluun (AmBiLoad-tutkimus)”. Clin Infect Dis. vol. 44. 2007. s. 1289-97.

Cornely, OA, Maertens, J, Winston, DJ. ”Posaconazole vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 348-59.

D’Haese, J, Theunissen, K, Vermeulen, E. ”Galaktomannaanin osoittaminen invasiivisen keuhkoaspergilloosin riskipotilaiden bronkoalveolaarihuuhtelunestenäytteistä: analyyttinen ja kliininen validiteetti”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. s. 1258-63.

Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF. ”Vorikonatsoli versus amfoterisiini B invasiivisen aspergilloosin primaarihoidossa”. N Eng J Med. vol. 347. 2002. pp. 408-15.

Marr, KA, Patterson, T, Denning, D. ”Aspergilloosi. Pathogenesis, clinical manifestations and therapy”. Infect Dis Clin North Amer. vol. 16. 2002. pp. 875-94.

Marr, KA, Schlamm, H, Rottinghaus, ST. ”A randomized, double-blind study of combination antifungal therapy with voriconazole and anidulafungin versus voriconazole monotherapy for primary treatment of invasive aspergillosis”. ECCMID. 2012.

Maschmeyer, G, Neuburger, S, Fritz, L. ”A prospective, randomized study on the use of well-fitting masks for the prevention of invasive aspergillosis in high-risk patients”. Ann Oncol. vol. 20. 2009. pp. 1560-4.

Ok, M, Einsele, H, Loeffler, J. ”Genetic susceptibility to Aspergillus fumigatus infections”. Int J Med Microbiol. vol. 301. 2011. pp. 445-52.

Panackal, AA, Li, H, Kontoyiannis, DP, Mori, M, Perego, CA, Boeckh, M, Marr, KA. ”Geokliman vaikutukset invasiiviseen aspergilloosiin hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen”. Clin Infect Dis. vol. 50. 2010. s. 1588-97.

Segal, BH. ”Aspergilloosi”. N Eng J Med. vol. 360. 2009. pp. 1870-84.

Ullmann, AJ, Lipton, JH, Vesole, DH. ”Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe grafts-versus-host disease”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 335-47.

Walsh, TJ, Anaissie, EJ, Denning, DW. ”Aspergilloosin hoito: Infectious Diseases Society of American kliinisen käytännön ohjeet”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 327-60.

Wingard, JR, Carter, SL, Walsh, TJ. ”Satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus flukonatsolista vs. vorikonatsolista invasiivisen sieni-infektion ehkäisemiseksi allogeenisen hematopoieettisen solusiirron jälkeen”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5111-18.