Potilas oli 59-vuotias nainen, jolla oli aiemmin ollut tyypin 2 diabetes mellitus, verenpainetauti ja kihti ja joka sai hoitoa metformiinilla, valsartaanilla, enalapriililla ja allopurinolilla. Hän kääntyi ihotautilääkärin puoleen 1 kuukausi sen jälkeen, kun hänelle oli kehittynyt hyperpigmentoituneita makuloita. Vauriot ilmaantuivat aluksi kämmeniin ja jalkapohjiin, mutta myöhemmin potilaalle kehittyi laajalle levinnyt ihomuutos, joka esiintyi pääasiassa intertriginoosissa (kuvat 1 ja 2). Erityisen huomionarvoisia olivat huulten hyperpigmentoituneet makulatuurat ja pitkittäinen melanonykia kynsissä (kuva 3). Erotusdiagnoosina oli lichen planus pigmentosus-inversus tai liquenoidityyppinen lääkkeen haittavaikutus. Kahdessa ihobiopsiassa todettiin pinnallinen spongiottinen ja psoriaasiforminen perivaskulaarinen ihottuma, jossa oli eosinofiilejä, mikä sopi lääkkeen haittavaikutukseen. Seurannassa 6 kuukauden kuluttua potilaalla oli limakalvon keltaisuutta, asteniaa ja hengenahdistusta levossa. Häneltä tilattiin useita testejä, ja tulokset paljastivat vakavan megaloblastisen anemian (taulukko 1). Etiologisessa tutkimuksessa todettiin korkeat parietaalisolujen ja intrinsic-tekijän vasta-aineiden titterit, ja ruoansulatuskanavan yläosan endoskopia osoitti mahalaukun limakalvon kroonisen atrofisen tulehduksen. Seuraavien testien tulokset olivat normaalit: rauta, folaatti, kortisoli, kilpirauhasta stimuloiva hormoni, vapaa tyroksiini, plasman pikareagiini ja ihmisen immuunikatoviruksen, hepatiitti B -viruksen ja hepatiitti C -viruksen serologiset määritykset. Hoito suonensisäisellä B12-vitamiinilla aloitettiin.
Multiple hyperpigmentoituneet makulatuurat vasemman käden kämmenellä.
A, Hyperpigmentoituneet makulatuurat kasvoissa sekä ylä- ja alahuulessa. B, Dermoskooppinen kuva melanonykiasta, joka vaikuttaa kynteen.
Yhteenveto laboratoriokokeiden tuloksista diagnoosin yhteydessä ja 5 kuukautta hoidon jälkeen.
| Parametri | Varhahoito | Hoidon jälkeen | Normaali vaihteluväli |
|---|---|---|---|
| Erythrosyyttien määrä (x106/mm3) | 1.52 | 5.5 | 4.0-5.2 |
| Hemoglobiini (g/dl) | 6.0 | 13.0 | 12-16 |
| Hematokriitti (%) | 17.4 | 41.5 | 36-46 |
| Keskimääräinen ruumiintilavuus (fL) | 114.5 | 75.5 | 80-100 |
| Retikulosyytit (%) | 3.06 | 1.12 | 0.5-1.5 |
| Serumin B12-pitoisuus (pg/mL) | 105 | 559 | 200-900 |
| Verikalvo | Anisosytoosi, polykromaasia, makrosytoosi, dakrosyytti, 1 B12-vitamiinin puutos alkaa yleensä subakuutisti, kun elimistön varannot ovat ehtyneet. Puutos voi johtua useista ravitsemusongelmista, kuten intrinsic-faktorin puutteesta, aklorhydriasta, ileaalisairaudesta, aliravitsemuksesta ja imeytymishäiriöoireyhtymistä.2 Diagnoosilla ja hoidolla on suuri kliininen merkitys lähinnä etenevien hematologisten ja neurologisten vaurioiden vuoksi.
Seuraavia ihon ilmenemismuotoja on kuvailtu: yleistynyt hyperpigmentaatio, glossitiitti, kynsihäiriöt ja ennenaikainen harmaantuminen. Hyperpigmentaatio on usein voimakkaampaa raajoissa, pääasiassa käsien ja jalkojen selkäpinnalla, taivutusalueilla ja satunnaisesti kynsissä, kielessä ja suun limakalvoilla.3 Koska hyperpigmentaatio on epäspesifinen oire, tällaisissa tapauksissa on harkittava monenlaisia erotusdiagnooseja: muun muassa diabetes mellitusta, Addisonin tautia, Cushingin oireyhtymää, tulehduksenjälkeisiä vaurioita, amyloidoosia, ihon melanoosia, raskasmetallien kerrostumia, kilpirauhassairauksia, kasvaimia, lääkeaineiden aiheuttamia reaktioita ja porfyria cutanea tardaa.4 Hyperpigmentaation patofysiologiaa pohditaan edelleen. Ensimmäisen hypoteesin esittivät Gilliam ja Cox5 , jotka raportoivat, että B12-vitamiinin puutosta sairastavilla potilailla oli alentunut pelkistyneen glutationin (GSH) määrä. GSH:n tiedetään estävän tyrosinaasin toimintaa ja siten melanogeneesiä. Alhaiset GSH-pitoisuudet mahdollistavat lisääntyneen tyrosinaasiaktiivisuuden ja siten melanogeneesin lisääntymisen. Griepp6 esitti hypoteesin, jonka mukaan biopteriini on fenyylialaniinin hydroksylaation kannalta välttämätön aine. Koska fenyylialaniinilla on tärkeä rooli melaniinin synteesissä, tämän aminohapon korkeat pitoisuudet voisivat selittää hyperpigmentaation. Marks3 esitti hypoteesin, että muutos melaniinin sijainnissa ja jakautumisessa saattaa liittyä asiaan, ja totesi, että megaloblastiseen anemiaan liittyy vika melaniinin kulkeutumisessa ja sen sisällyttämisessä keratinosyytteihin. Diagnoosin asettamisessa on olennaista ihon ilmenemismuotojen ja mahdollisen systeemisen osallistumisen tarkka tunnistaminen. Verikokeissa voidaan havaita makrosytoosia, epäkypsiä tumia ja hypersegmentoituneita granulosyyttejä. Seerumin bilirubiini- ja laktaattidehydrogenaasiarvot voivat olla koholla, kuten tässä tapauksessa. Seerumin matalien B12-vitamiinipitoisuuksien ( (g/ml) herkkyys vaihtelee 65 prosentista 95 prosenttiin1 , joten tätä löydöstä on täydennettävä muilla testeillä, joiden herkkyys on suurempi. Metyylimalonihappopitoisuuden ollessa yli 400 nmol/l ja homokysteiinipitoisuuden ollessa yli 21μmol/l herkkyys on 98 % ja 96 %.1 Kun diagnoosi on varmistettu, puutoksen syy on tutkittava. Vaikeissa tapauksissa on muistettava, että B12-vitamiinin puutteen yleisin syy on autoimmuunigastriitti.7 Potilaallamme lisäkokeet ja -tutkimukset paljastivat korkeat titterit vasta-aineita parietaalisoluja ja intrinsic-tekijää vastaan sekä kroonisen atrofisen tulehduksen mahan limakalvolla. Nämä löydökset tukivat autoimmuunigastriitin diagnoosia. On kuitenkin huomattava, että potilas sai hoitoa metformiinilla, lääkkeellä, joka on yhdistetty seerumin B12-vitamiinipitoisuuden laskuun. Tuoreen meta-analyysin mukaan metformiinihoito liittyi merkitsevästi B12-vitamiinin puutteen lisääntyneeseen esiintyvyyteen ja seerumin alentuneisiin pitoisuuksiin.8 Näin ollen on mahdollista, että etiologia oli tässä tapauksessa kaksitahoinen. Histologiassa voidaan havaita epidermiksen ohenemista, keratinosyyttien vacuolaarisia muutoksia ja ydinkudoksen pidentymistä, melanosyyttien lukumäärän lisääntymistä tyvikerroksissa ja lukuisan määrän melanofagien ilmaantuvuutta papillaarisen dermiksen alueella.3,9 Elektronimikroskoopiassa nähdään sytoplasman sisäisiä desmosomeja, lukuisia aggregoituneita tonofilamenttikimppuja keratinosyyttien sytoplasmassa ja voimakkaasti tiivistyneitä keratohyaliinirakeita.10 Tässä tapauksessa kahden suoritetun histologisen tutkimuksen tulokset eivät olleet yhdenmukaisia edellä kuvattujen löydösten kanssa, ja ne viittasivat pikemminkin lääkkeen haittavaikutukseen. Yhden tämän potilaan lääkkeen mahdollinen täydentävä rooli etiologiassa voisi selittää nämä löydökset, ja lääkereaktioon liittyvät histologiset muutokset ovat saattaneet peittää alleen ne muutokset, joita tavataan useammin B12-vitamiinin puutostapauksissa. Suositeltu hoito perustuu B12-vitamiinin antamiseen joko suun kautta, suonensisäisesti tai lihaksensisäisesti; on olemassa useita hoitoprotokollia. Satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin suun kautta annettavaa ja parenteraalista hoitoa, molemmissa ryhmissä todettiin samankaltaista keskimääräisen korpuskulaarisen tilavuuden pienenemistä ja hematokriitin suurenemista neljän kuukauden kohdalla.11 Tässä tapauksessa korostuu B12-vitamiinin puutteen ja ihon yleisen hyperpigmentaation välinen kausaalisuhde, yhdistelmä, jossa esiintyy monenlaisia dermatologisia ilmentymiä. Kliinisellä epäilyllä on perustavanlaatuinen merkitys diagnoosiprosessissa, ja se on suurempi potilailla, joilla on suurempi riski, kuten kasvissyöjillä, aliravitsemuspotilailla, iäkkäillä ihmisillä ja potilailla, joilla on imeytymishäiriöoireyhtymä tai joille on tehty gastrektomia tai bariatrinen leikkaus. |