B12-vitamiinitesti: korkeat veripitoisuudet

B12-vitamiinitesti ja erittäin korkeat veripitoisuudet

Vaikka matalat B12-vitamiinin pitoisuudet veressä osoittavat testissä puutosta, havaitaan usein myös kohonneita veripitoisuuksia. Yli 900 pg/ml:n arvoja pidetään korkeina, mutta joissakin tapauksissa on todettu neli- tai jopa viisinumeroisia arvoja. Mitä nämä luvut tarkoittavat – ja ovatko tällaiset tasot syytä huoleen?

Korkeat B12-pitoisuudet veressä eivät välttämättä ole syy paniikkiin, sillä ne voivat johtua monista eri syistä. Ne on kuitenkin syytä tutkia, sillä joihinkin mahdollisiin taustalla oleviin syihin kuuluvat vakavat sairaudet. Alkoholismin, genetiikan, imeytymishäiriöiden ja veren lisääntyneiden kuljetusmolekyylien ohella myös maksan, munuaisten ja veren sairauksia (kuten leukemiaa) voidaan pitää mahdollisina syinä veren kohonneelle B12-pitoisuudelle (1-4).

Korkeiden B12-vitamiiniveriarvojen syyt

Nousseet B12-vitamiinitasot voivat johtua useista syistä, jotka voidaan jakaa karkeasti seuraaviin ryhmiin:

1. Vääristyneet tulokset
2. Testaus liian pian B12-lisäravinteiden ottamisen jälkeen
3. Kehon kyvyttömyys hyödyntää B12:ta (5)
4. Vaikeat sairaudet (4, 5)

Tässä artikkelissa tarkastellaan tarkemmin kohonneiden B12-veriarvojen syitä sekä pohditaan tarvittavia reagointitapoja. Lopussa on myös opas siitä, mitä tehdä, jos näin käy.

Vääristyneitä tuloksia

Nyt tiedetään, että lukuisten laboratorioiden testitulokset vääristyvät, jos potilaalla on veressä hyvin paljon intrinsic factor (IF) -vasta-aineita. Tällöin testi näyttää erittäin korkeita, yli 1000 pg/ml:n B12-arvoja, vaikka todellisuudessa saattaa hyvinkin olla kyse äärimmäisestä B12-vitamiinin puutteesta (27-29).

Virtsan IF-vasta-aineiden, homokysteiinin ja MMA:n tarkastuksella voidaan siis osoittaa, ovatko korkeat B12-arvot syntyneet virheellisesti.

Aikavälien merkitys

Erittäin yleinen syy korkeisiin B12-arvoihin on se, että verikoe on tehty liian pian B12-injektion antamisen jälkeen. Tätä on vältettävä, ja testejä on lykättävä 7-10 päivää injektion jälkeen. Tulokset voivat muuten olla hyvin harhaanjohtavia, sillä B12, jota ei ole vielä metaboloitunut, nostaa veripitoisuutta. Korkeat B12-pitoisuudet ovat kuitenkin näissä tapauksissa täysin vaarattomia.

Suurten annosten suun kautta otettavien B12-valmisteiden nauttiminen voi myös nostaa veripitoisuuksia huomattavasti – tällöinkin on noudatettava samaa 7-10 päivän ajanjaksoa ennen testausta.

Jos B12-vitamiinikuurin aikana esiintyy korkeita veriarvoja, toinen mittaus on tehtävä 10 päivää lisäravinteen lopettamisen jälkeen.

Käyttöongelmat: B12-vitamiinin puutos korkeista veriarvoista huolimatta

Jos B12-arvot jäävät toisessa verikokeessa erittäin korkeiksi, syytä voi olla usein vaikea määrittää, mutta se liittyy todennäköisesti elimistössä esiintyviin hyödyntämisongelmiin.

Näitä ongelmia esiintyy, kun elimistö ei pysty hyödyntämään B12-vitamiinia kunnolla, jolloin se kertyy vereen. On siis mahdollista olla B12-puutteessa, vaikka veren B12-pitoisuudet ovat korkeat – esimerkiksi jos vitamiini ei pysty sitoutumaan oikein kuljetusmolekyyleihin (6). Tämä voidaan testata holo TC- tai MMA-virtsatestillä, jotka mittaavat vain käyttökelpoista B12:ta (holo TC) tai aineenvaihduntatuotetta (MMA-testi).

B12-vitamiinin tilan tarkistaminen MMA-virtsatestillä

Korkeat B12-vitamiinin pitoisuudet veressä, jotka eivät ole johtuneet virheellisestä ajoituksesta, on aina seurattava virallisella B12-statuksen tarkistuksella. Mukavin tapa tehdä tämä on mitata virtsan metyylimalonihappo (MMA), joka määrittää, kuinka paljon B12-vitamiinia solut todella saavat. Testin voi tehdä mukavasti ja nopeasti kotona; se on tosin tilattava netistä ja voi olla kallis.

Korkea veritaso ja B12-vitamiinin kuljetusmolekyylit

Toinen menetelmä, joka vaatii lääkärin käyntiä verikokeessa, on holo TC-testi, joka mittaa vain kuljetusmolekyyleihin, transkobalamiiniin, sitoutunutta B12-vitamiinia. Vain tämä sidottu B12-muoto voi kulkeutua oikein kudoksiin ja elimistön varastoon ja siten hyödynnettäväksi elimistössä (7, 8). Vapaa, sitoutumaton B12 voi tuottaa seerumitestissä korkeita pitoisuuksia, mutta sillä ei ole minkäänlaista biologista tehtävää.

Transkobalamiinin kuljetusmolekyylistä on olemassa useita muotoja – tässä yhteydessä tärkeä on transkobalamiini II, koska se mahdollistaa B12:n biologisen saatavuuden. Holo TC -testi mittaa vain transkobalamiini II:een kiinnittyneen B12:n, mikä antaa paljon paremman indikaation käytettävissä olevasta tarjonnasta.

Alhaalla on luettelo yleisimmistä käyttöongelmista suhteessa kuljetusmolekyyleihin:

Transkobalamiini II:n puutos

Tietyt harvinaiset perinnölliset sairaudet johtavat transkobalamiini II:n puutteeseen, mikä tarkoittaa, että B12-vitamiinin puutos voi syntyä hyvästä saannista huolimatta. Tässä tapauksessa B12-seerumin B12-pitoisuudet näyttävät hyvin korkeilta, vaikka puutosta esiintyykin.

Transkobalamiini II -vasta-aineet

Sairaudet ja B12-injektioiden pitkäaikainen käyttö voivat joskus laukaista transkobalamiini II:ta vastaan toimivien vasta-aineiden tuotannon, mikä johtaa siihen, että vitamiinia ei hyödynnetä asianmukaisesti (9).

Transkobalamiinin sitoutumisongelmat

Tässä tapauksessa transkobalamiini on täysin käytettävissä, mutta sillä on ongelmia sitoutumisessa B12-vitamiinin kanssa – näin ollen myös B12:n puute on olemassa, vaikka veressä on erittäin korkea pitoisuus.

Haptokorriinin ylituotanto

Viimeiseksi joissakin tapauksissa esiintyy muiden molekyylien ylituotantoa, jotka myös sitoutuvat B12-vitamiiniin, yleisimmin niin sanotun haptokorriinin tai R-sideaineen, johon transkobalamiini I ja III kuuluvat. Tämän seurauksena B12 sitoutuu näihin molekyyleihin transkobalamiini II:n sijaan; vaikka seerumin B12-arvot näyttävät nousevan, elimistö ei voi käyttää mitään B12:sta.

Korkeat B12-vitamiiniveriarvot ja sairaudet

Joskus korkeat veriarvot voivat johtua vakavista sairauksista. Seuraavat mekanismit ovat vastuussa korkeista B12-vitamiinin veriarvoista tällaisissa sairauksissa:

1. Haptokorriinin ylituotanto
2. B12-vitamiinin virheellinen erittyminen
3. B12-vitamiinin suurten määrien vapautuminen elimistön maksavarastosta
4. B12-analogien tuotanto bakteerien liikakasvun kautta

Alhaalla on luettelo tavallisimmin esiintyvistä taudeista, joilla on yhteys erittäin korkeisiin B12-vitamiinin veriarvoihin.

.

Tauti	Mekanismi
Syöpä ja kasvaimet. (4)
Maksakasvaimet Hepatosellulaarinen karsinooma maksasyöpä, primaarinen hepatosellulaarinen karsinooma, HCC (10, 11) Sekundaariset maksakasvaimet	B12:n puutteellinen erittyminen Transkobalamiinien lisääntynyt tuotanto
Muut kasvaimet (12) Rintasyöpä (13) Suolikanavan syöpä Vatsakasvaimet Haimasyöpä Haimasyöpä	Transkobalamiinien kohonnut tuotanto
Veritaudit
Krooninen myelogeeninen leukemia (CML) (14)	Granulosyyttisen haptokorriinin kohonnut tuotanto
Polycythemia vera (PV, Polycythemia, PCV) (15, 16)	Granulosyyttisen haptokorriinin lisääntynyt vapautuminen
Myelofibroosi (osteomyelofibroosi, OMF, bone marrow fibrosis)	Transkobalamiinien lisääntynyt tuotanto
Hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES) (17)	Hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES) (17)	Transkobalamiinien (transkobalamiineja) lisääntynyt tuotanto haptokorriinin lisääntynyt tuotanto
akuutti leukemia	Haptokorriinin lisääntynyt tuotanto
Hepatiitti (18)	B12-vitamiinin vapautuminen elimistön varastoinnista maksassa Transkobalamiinin tuotannon puutos II
Maksakirroosi	Puutos B12-vitamiinin imeytymisessä maksaan
Alkoholimaksasairaus (19, 20)	Transkobalamiini II:n puutteellinen tuotanto Transkobalamiini I:n ja II:n ylituotanto
Munuaissairaudet
Munuaisten vajaatoiminta. (21)	B12-vitamiinin erittymisen puute ja siitä johtuva kertyminen vereen
Suoliston sairaudet
Bakteerien liikakasvu suolistossa (22, 23)	B12-analogien lisääntynyt tuotanto bakteerien välityksellä

Kroonisista tulehduksista johtuvat korkeat B12-vitamiinipitoisuudet

Korkeat B12-vitamiinipitoisuudet veressä liittyvät toisinaan autoimmuunisairauksiin, jotka aiheuttavat kroonisia tulehduksia. Mekanismia on vaikea määrittää, mutta oletettavasti se johtuu transkobalamiini II:n lisääntyneestä tuotannosta (22-24). Tästä huolimatta näiden havaintojen yleisyys ja merkitys ovat tällä hetkellä epäselviä.

Tässä yhteydessä kohonneita B12-vitamiinipitoisuuksia näyttää esiintyvän paljon harvemmin kuin aiemmin mainituissa sairauksissa; tällä yhteydellä näyttäisi olevan nykyisten tutkimusten mukaan suhteellisen vähäinen merkitys.

Korkeat B12-vitamiinipitoisuudet veressä – mitä tehdä?

Korkeat B12-vitamiinipitoisuudet veressä on aina tutkittava tarkemmin mahdollisten vakavien sairauksien poissulkemiseksi. Usein niiden ilmaantuessa kyse on yksinkertaisesta mittausvirheestä; yleensä lisäravinteiden ottamisen ja verikokeen välinen aika on liian lyhyt, mikä vääristää tuloksia – ei todellakaan ole syytä paniikkiin.

Jopa kokeneet lääkärit ovat joskus ymmällään tulkitessaan korkeita B12-veriarvoja, joten tässä on pieni opas siitä, miten tällaisissa tapauksissa tulisi toimia:

Opas korkeisiin B12-vitamiiniveriarvoihin

Lähteet

1. E. Andrès, K. Serraj, J. Zhu, A.J.M. Vermorken. Kohonneen B12-vitamiinin patofysiologia kliinisessä käytännössä QJM Feb 2013
2. Chiche L, Jean R, Romain F, Roux F, Thomas G, Canavese S, et al. Implications cliniques de la découverte d’une hypervitaminémie B12 en médecine interne. Rev Med Interne 2008;29:187-94.
3. Arendt JFB, Nexo E . Kobalamiiniin liittyvät parametrit ja taudinkuva potilailla, joilla on kohonnut seerumin kobalamiinipitoisuus. PLoS ONE 2012;9:e45979.
4. Deneuville T, Mario N, Tiev KP, Tolédano C, Josselin-Mahr L, Gain M, et al. Concentration plasmatique élevée de la vitamine B12: un indicateur des maladies hépatiques ou tumourales? Rev Med Interne 2009;30 Suppl. 2:S73.
5. Ermens AA, Vlasveld LT, Lindemans J. Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood. Clin Biochem 2003;36:585-90.
6. Solomon LR. Kobalamiinin (B12-vitamiinin) aineenvaihdunnan häiriöt: uusia käsitteitä patofysiologiassa, diagnostiikassa ja hoidossa. Blood Rev 2007;21:113-30.
7. Grasbeck R. B12-vitamiinin kuljetuksen ja siihen liittyvien sairauksien biokemia ja kliininen kemia. J Clin Biochem 1984;17:99-107.
8. Bhatt HR, James VHT, Besser GM, Bottazzo GF, Keen H Nicolas JP, Gueant JL, Frémont S. Cobalamin binding glycoproteins. In: Bhatt HR, James VHT, Besser GM, Bottazzo GF, Keen H, editors. Advances in Thomas Addison’s Diseases. Bristol: Journal of Endocrinology Ltd; 1994. s. 253-67.
9. Carmel R, Tatsis B, Baril L. Circulating antibody to transcobalamin II causing retention of vitamin B12 in the blood. Blood 1977;49:987-1000.
10. Fremont S, Chamigneulle B, Gerard P, Felden P, Lambert D, Gueant JL, et al . Blood transcobalamin levels in malignant hepatoma. tumour Biol 1991;12:353-9.
11. Kane SP, Murray-Lyon IM, Paradinas FJ, Johnson PJ, Williams R, Orr HA, et al. Vitamin B12 binding protein as a tumor marker for hepatocellular carcinoma. Gut 1978;19:1105-9.
12. Carmel R. Seerumin transkobalamiini I:n äärimmäinen kohoaminen potilailla, joilla on metastaattinen syöpä. N Engl J Med 1975;292:282-4.
13. Gimsing P, Hippe E. Transkobalamiini I:n suurentunut pitoisuus potilaalla, jolla on rintasyövän metastaattinen syöpä. Scand J Haematol 1978;21:243-9.
14. Gimsing P . Kobalamiiniaineenvaihdunta kroonisessa myelogeenisessä leukemiassa. Dan Med Bull 1998;45:459-79.
15. Gimsing P. Kliiniseen tilaan liittyvät kobalamiinimuodot ja -analogit plasmassa ja myelooisissa soluissa kroonisen myelogeenisen leukemian aikana. Br J Haematol 1995;89:812-9.
16. Rachmilewitz B, Manny N, Rachmilewitz M . Transkobalamiinit polysytemia verassa. Scand J Haematol 1977;19:453-62.
17. Zittoun J, Farcet JP, Marquet J, Sultan C, Zittoun R. Kobalamiini B12-vitamiini (B12-vitamiini) ja B12:ta sitovat proteiinit hypereosinofiilisissa oireyhtymissä ja sekundaarisessa eosinofiiliassa. Blood 1984;63:779-83.
18. Hagelskjaer L, Rasmussen K . Metyylimalonihappopitoisuus seerumissa ei vaikuta maksasairaudessa. Clin Chem 1992;38:493-5.
19. Lambert D, Benhayoun S, Adjalla C, Gélot MM, Renkes P, Gérard P, et al . Alkoholikirroosi ja kobalamiiniaineenvaihdunta. Digestion 1997;58:64-71
20. Baker H, Leevy CB, DeAngelis B, Frank O, Baker ER . Kobalamiinin ja holotranskobalamiinin muutokset plasmassa ja maksakudoksessa alkoholisteilla, joilla on maksasairaus. J Am Coll Nutr 1998;17:235-8.
21. Hofer LJ, Elian KM . Parenteraalinen B12-vitamiinihoito hyperhomokysteinemian hoidossa loppuvaiheen munuaistaudissa. Med Clin Exp 2004;27:10-3.
22. Murphy, M. F., Sourial, N. A., Burman, J. F., Doyle, D. V., Tabaqchali, S. ja Mollin, D. L. (1986), Megaloblastic anaemia due to vitamin B12 deficiency caused by thin intestinal bacterial overgrowth: possible role of vitamin B12 analogues. British Journal of Haematology, 62: 7-12.
23. Brandt LJ, Bernstein LH, Abdul W. B12-vitamiinianalogien tuotanto potilailla, joilla on ohutsuolen bakteerien liikakasvu. Ann Intern Med. 1977;87:546-551.
24. Molad Y, Rachmilewitz B, Sidi Y, Pinkhas J, Weinberger A . Seerumin transkobalamiini- ja transkobalamiinitasot systeemisessä lupus erythematosuksessa. Am J Med 1989;88:141-4
25. Grindulis KA, Calverley M, Cox C . Nivelreuma: onko seerumin B12-vitamiinipitoisuus korkea aktiivisessa taudissa? J Rheumatol 1984;11:211-2. MedlineWeb of Science
26. Kalyoncu U, Buyukasik Y, Akdogan A, Karadag O, Bilgen SA, Kiraz S, et al. Increased serum vitamin B12 levels are associated with adult-onset Still’s disease with reactive macrophage activation syndrome. Joint Bone Spine 2010;77:131-4.

.