KLINIKALLINEN FARMAKOLOGIA
Ihmisen farmakologia
Asabsorptio
Serumtasotutkimukset 150 mg:n suun kautta otetulla klindamysiinihydrokloridiannoksella 24:llä normaalilla aikuisella vapaaehtoisella osoittivat, että klindamysiini imeytyi nopeasti suun kautta annettuna. Keskimääräinen seerumin huipputaso 2,50 mcg/ml saavutettiin 45 minuutissa; seerumipitoisuudet olivat keskimäärin 1,51 mcg/ml 3 tunnin kuluttua ja 0,70 mcg/ml 6 tunnin kuluttua. Suun kautta otetun annoksen imeytyminen on käytännöllisesti katsoen täydellistä (90 %), eikä samanaikainen ruoan antaminen muuta seerumin pitoisuuksia tuntuvasti; seerumin pitoisuudet ovat olleet tasaisia ja ennustettavissa henkilöstä ja annoksesta toiseen. Klindamysiinihydrokloridin moninkertaisten annosten jälkeen tehdyt seerumipitoisuustutkimukset, jotka kestivät jopa 14 vuorokautta, eivät osoita merkkejä lääkeaineen kertymisestä tai muuttuneesta metaboliasta. Terveet vapaaehtoiset ovat sietäneet hyvin jopa 2 gramman klindamysiiniannoksia vuorokaudessa 14 päivän ajan, paitsi että ruoansulatuskanavan haittavaikutusten esiintyvyys on suurempi suuremmilla annoksilla.
Jakaantuminen
Klindamysiinin pitoisuudet seerumissa kasvoivat lineaarisesti annoksen kasvaessa. Seerumin pitoisuudet ylittävät MIC-pitoisuuden (pienin inhiboiva pitoisuus) useimpien ilmoitettujen organismien osalta vähintään kuuden tunnin ajan tavallisesti suositeltujen annosten antamisen jälkeen. Klindamysiini jakautuu laajalti kehon nesteisiin ja kudoksiin (myös luihin). Aivo-selkäydinnesteessä ei saavuteta merkittäviä klindamysiinipitoisuuksia, vaikka aivokalvot olisivat tulehtuneet.
Hajoaminen
Keskimääräinen biologinen puoliintumisaika on 2,4 tuntia. Noin 10 % bioaktiivisuudesta erittyy virtsaan ja 3,6 % ulosteeseen; loppuosa erittyy bioinaktiivisina metaboliitteina.
Erityisväestöt
Munuaisten vajaatoiminta
Klindamysiinin elimistön puoliintumisaika pidentyy jonkin verran potilailla, joilla on selvästi heikentynyt munuaisten toiminta. Hemodialyysi ja peritoneaalidialyysi eivät poista klindamysiiniä tehokkaasti seerumista.
Käyttö iäkkäillä
Iäkkäillä vapaaehtoisilla (61-79 vuotta) ja nuoremmilla aikuisilla (18-39 vuotta) tehdyt farmakokineettiset tutkimukset viittaavat siihen, että ikä yksinään ei muuta klindamysiinin farmakokinetiikkaa (puhdistuma, eliminaation puoliintumisaika, jakautumistilavuus ja seerumin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala) klindamysiinifosfatumin laskimonsisäisen annon jälkeen. Klindamysiinihydrokloridin oraalisen annon jälkeen eliminaation puoliintumisaika pitenee iäkkäillä noin 4 tuntiin (vaihteluväli 3,4-5,1 h) verrattuna 3,2 tuntiin (vaihteluväli 2,1-4,2 h) nuoremmilla aikuisilla. Imeytymisen laajuus ei kuitenkaan eroa ikäryhmien välillä, eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen iäkkäillä, joilla maksan toiminta on normaali ja munuaisten toiminta normaali (ikään mukautettu).
Mikrobiologia
Klindamysiini estää bakteerien proteiinisynteesiä sitoutumalla ribosomin 50S-alayksikköön. Se tehoaa grampositiivisiin aerobeihin ja anaerobeihin sekä joihinkin gramnegatiivisiin anaerobeihin. Klindamysiini on bakteriostaattinen. Ristiresistenssi klindamysiinin ja lincomysiinin välillä on täydellinen. Klindamysiinin ja erytromysiinin välinen antagonismi in vitro on osoitettu. Klindamysiinin indusoituva resistenssi on todettu makrolidiresistenteissä stafylokokeissa ja beetahemolyyttisissä streptokokeissa. Näiden organismien makrolidiresistentit isolaatit on seulottava klindamysiiniin indusoituvan resistenssin varalta D-vyöhyketestillä.
Klindamysiinin on osoitettu tehoavan useimpiin seuraavien mikro-organismien isolaatteihin sekä in vitro että kliinisissä infektioissa, kuten on kuvattu kohdassa Käyttöaiheet ja käyttö.
Gram-positiiviset aerobit
Staphylococcus aureus (metisilliinille herkät kannat)
Streptococcus pneumoniae (penisilliin-herkät kannat)
Streptococcus pyogenes
Anaerobit
Prevotella melaninogenica
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium nucleatum
Peptostreptococcus anaerobius
Clostridium perfringens
Vähintään 90 prosentilla jäljempänä luetelluista mikro-organismeista on in vitro inhiboiva vähimmäispitoisuus (MIC), joka on pienempi tai yhtä suuri kuin klindamysiinille herkän MIC:n katkaisupiste samantyyppisille organismeille kuin taulukossa 1 esitetyt organismit. Klindamysiinin tehoa näiden mikro-organismien aiheuttamien kliinisten infektioiden hoidossa ei kuitenkaan ole osoitettu riittävissä ja hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.
Gram-positiiviset aerobit
Staphylococcus epidermidis (metisilliin-herkät kannat)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus anginosus
Streptococcus oralis
Streptococcus oralis
Streptococcus mitis
Anaerobes
Prevotella intermedia
Prevotella bivia
Propionibacterium acnes
Micromonas (”Peptostreptococcus”) micros
Finegoldia (”Peptostreptococcus”) magna
Actinomyces israelii
Clostridium clostridioforme
Eubacterium lentum
Herkkyyden testausmenetelmät
Mikäli saatavilla, kliinisen mikrobiologian laboratorion tulisi toimittaa lääkärille säännöllisin väliajoin raportteina kumulatiiviset in vitro -herkkyystestitulokset paikallisissa sairaaloissa ja vastaanottoalueilla käytetyistä mikrobilääkkeistä, joissa kuvataan nosokomiaalisten ja yhteisöperäisten taudinaiheuttajien herkkyysprofiilia. Näiden raporttien pitäisi auttaa lääkäriä valitsemaan tehokkain mikrobilääke.
Laimennusmenetelmät
Kvantitatiivisia menetelmiä käytetään mikrobilääkkeiden pienimpien inhiboivien pitoisuuksien (MIC) määrittämiseen. Nämä MIC-arvot antavat arviot bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. MIC-arvot on määritettävä käyttäen standardoitua menetelmää, joka perustuu laimennusmenetelmään (liemi, agar tai mikrolaimennus)1,2 tai vastaavaan menetelmään käyttäen standardoitua inokulumia ja klindamysiinipitoisuuksia. MIC-arvoja on tulkittava taulukossa 1 esitettyjen kriteerien mukaisesti.
Diffuusiomenetelmät
Kvantitatiiviset menetelmät, jotka edellyttävät vyöhykkeen halkaisijan mittaamista, antavat myös toistettavissa olevia arvioita bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. Standardoitu menettely1,3 edellyttää standardoitujen inokulaatiokonsentraatioiden käyttöä. Menetelmässä käytetään paperikiekkoja, jotka on kyllästetty 2 mcg:lla klindamysiiniä, mikro-organismien herkkyyden testaamiseksi klindamysiinille. Laboratoriosta saadut raportit, joissa esitetään tulokset standardoidusta yhden levyn herkkyystestistä, jossa käytetään 2 mcg:n klindamysiinikiekkoa, on tulkittava taulukossa 1 esitettyjen kriteerien mukaisesti.
|
Patogeeni |
Herkkyyden tulkintakriteerit |
|||||||||||||
|
Minimaaliset estävät pitoisuudet (MIC mcg/ml) |
Kiekko. Diffuusio (vyöhykkeen halkaisija mm:nä) |
|||||||||||||
|
S |
I |
I |
R |
S |
I |
R |
||||||||
|
Staphylococcus spp. |
≤ 0.5 |
1 – 2 |
≥ 4 |
≥ 21 |
15 -… 20 |
≤ 14 |
||||||||
|
Streptococcus pneumoniae ja muut Streptococcus spp. |
≤ 0.25 |
≥ 1 |
≥ 19 |
16-18 |
≥ 15 . |
|||||||||
|
Anaerobiset bakteerit |
≤ 2 |
NA |
NA |
NA |
||||||||||
NA = ei sovellettavissa
Raportti ”Herkkä” tarkoittaa, että taudinaiheuttaja todennäköisesti inhiboituu, jos mikrobilääkeaine saavuttaa veressä tavanomaisesti saavutettavat pitoisuudet. Raportti ”Intermediate” tarkoittaa, että tulosta on pidettävä epäselvänä, ja jos mikro-organismi ei ole täysin herkkä vaihtoehtoisille, kliinisesti käyttökelpoisille lääkkeille, testi on toistettava. Tämä luokka viittaa mahdolliseen kliiniseen soveltuvuuteen kehon kohdissa, joissa lääkeaine on fysiologisesti konsentroitunut, tai tilanteissa, joissa voidaan käyttää suuria lääkeannoksia. Tämä luokka tarjoaa myös puskurivyöhykkeen, joka estää pieniä, kontrolloimattomia teknisiä tekijöitä aiheuttamasta suuria tulkintaeroja.
Raportti ”Resistentti” osoittaa, että taudinaiheuttaja ei todennäköisesti esty, jos mikrobilääkeaine veressä saavuttaa tavanomaisesti saavutettavat pitoisuudet; on valittava muu hoito.
laadunvalvonta
Standardoidut herkkyysmääritysmenetelmät edellyttävät laboratoriokontrollia, jolla seurataan ja varmistetaan määrityksessä käytettävien tarvikkeiden ja reagenssien tarkkuus ja täsmällisyys sekä testiä suorittavien henkilöiden tekniikat.1,2,3,4 Standardiklindamysiinijauheesta on saatava taulukossa 2 esitetyt MIC-alueet. Levydiffuusiomenetelmässä, jossa käytetään 2 mcg:n klindamysiinikiekkoa, olisi saavutettava taulukossa 2 esitetyt kriteerit.
|
Hyväksyttävät laadunvalvonta-alueet |
|||
|
QC-kanta |
Minimi-inhibitorinen Konsentraatioalue (mcg/ml) |
Kiekkodiffuusioalue (vyöhykkeiden halkaisijat millimetreinä) |
|
|
Testauksen suorittamisajankohta Aerobiset patogeenit |
|||
|
Staphylococcus aureus ATCC 29213 |
0.06-0.25 |
NA |
|
|
Staphylococcus aureus ATCC 25923 |
NA |
24-30 |
|
|
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 |
0.03 – 0,12 |
19 – 25 |
|
|
Testauksessa Anaerobit |
|||
|
Bacteroides fragilis ATCC 25285 |
0.5-2 |
NA |
|
|
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 |
2-8 |
NA |
|
|
Eubacterium lentum ATCC 43055 |
0.06-0.25 |
NA |
|
NA = Ei sovellettavissa
ATCC® on American Type Culture Collectionin rekisteröity tavaramerkki
.