Common mutations in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients of different origins

Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED; OMIM *240300, kutsutaan myös nimellä APS 1,) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka on yleisempi tietyissä eristyksissä olevissa populaatioissa. Sille on yleensä ominaista kaksi kolmesta pääasiallisesta kliinisestä oireesta, jotka voivat olla Addisonin tauti ja/tai hypoparatyroidismi ja/tai krooninen limakalvojen kandidiaasi. Potilailla voi olla myös useita muita kliinisiä oireita, kuten krooninen gastriitti, sukurauhasen vajaatoiminta ja harvoin autoimmuuninen kilpirauhassairaus ja insuliiniriippuvainen diabetes mellitus. Me ja muut olemme hiljattain tunnistaneet APECED-geenin, jota kutsumme nimellä AIRE (autoimmuunisäätäjä). AIRE ilmentyy kateenkorvassa, imusolmukkeissa ja sikiön maksassa, ja se koodaa proteiinia, joka sisältää transkriptiosäätäjään viittaavia motiiveja, kuten kaksi sinkkisormimotiivia (PHD-sormi), proliinirikkaan alueen ja kolme LXXLL-motiivia. Kuusi mutaatiota, mukaan lukien R257X, joka on vallitseva suomalainen APECED-alleeli, on määritelty. R257X:ää havaittiin myös muilla kuin suomalaisilla APECED-potilailla eri kromosomihaplotyypeillä, mikä viittaa erilaisiin mutaatioihin. Tässä esitellään mutaatioanalyysit laajassa potilassarjassa, joka on pääasiassa pohjoisitalialaista alkuperää. Aiemmin kuvattujen mutaatioiden R257X, 1096-1097insCCTG ja 13-bp:n deletio (1094-1106del) lisäksi havaitsimme 12 polymorfismia, mukaan lukien yksi aminohapon substituutio, ja kaksi muuta mutaatiota, R203X ja X546C. R257X oli yleinen mutaatio myös pohjoisitalialaisilla potilailla (10 alleelia 18:sta), ja 1094-1106del oli 5 alleelia 18:sta pohjoisitalialaisesta. Sekä R257X:ää että 1094-1106del:ää havaittiin neljästä eri maantieteellis-etnisestä alkuperästä tulevilla potilailla, ja molempiin liittyi useita erilaisia haplotyyppejä, joissa käytettiin lähekkäin olevia polymorfisia merkkiaineita, jotka osoittivat todennäköisesti useita mutaatiotapahtumia (kuusi ja neljä). Yleisten AIRE-mutaatioiden tunnistaminen eri APECED-potilasryhmissä helpottaa sen geneettistä diagnosointia. Lisäksi esitetyt polymorfismit tarjoavat välineitä tutkia AIRE:n osallisuutta muissa autoimmuunisairauksissa, erityisesti hormonaaliseen järjestelmään vaikuttavissa sairauksissa.