Coreg CR

KLIININEN FARMAKOLOGIA

VAIKUTUSMEKANISMI

Karvediloli on raseeminen seos, jossa ei-selektiivistäβ-adrenoreseptorin salpaavaa aktiivisuutta esiintyy S(-)-enantiomeerissä jaα1-adrenergistä salpaavaa aktiivisuutta esiintyy sekä R(+)- että S(-)-enantiomeereissä yhtä voimakkaana. Karvedilolilla ei ole luontaista sympatomimeettistä aktiivisuutta.

Farmakodynamiikka

Sydämen vajaatoiminta ja vasemman kammion toimintahäiriö sydäninfarktin jälkeen

Karvedilolin suotuisten vaikutusten perustaa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja potilailla, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö akuutin sydäninfarktin jälkeen, ei tunneta. Konsentraatio-vastesuhde β1-salpauksen osalta COREG CR:n antamisen jälkeen vastaa (±20 %) välittömästi vapautuvia karvedilolitabletteja.

Hypertensio

Mekanismia, jolla β-salpaus saa aikaan verenpainetta alentavan vaikutuksen, ei ole vahvistettu.

β-adrenoreseptorin salpaava vaikutus on osoitettu eläin- ja ihmistutkimuksissa, jotka osoittavat, että karvediloli (1) vähentää sydämen minuuttitilavuutta normaaleilla koehenkilöillä, (2) vähentää rasituksen ja/tai isoproterenolin aiheuttamaa takykardiaa ja (3) vähentää refleksinomaista ortostaattista takykardiaa. Merkittävä β-adrenoreseptoria salpaava vaikutus ilmenee yleensä yhden tunnin kuluessa lääkkeen antamisesta.

α1-adrenoreseptoria salpaava vaikutus on osoitettu ihmisillä ja eläimillä tehdyissä tutkimuksissa, jotka ovat osoittaneet, että karvediloli (1) heikentää fenyyliefriinin painetta lisääviä vaikutuksia, (2) aiheuttaa vasodilataatiota ja (3) vähentää perifeeristä verisuoniresistanssia. Nämä vaikutukset vaikuttavat osaltaan verenpaineen alenemiseen, ja ne ilmenevät yleensä 30 minuutin kuluessa lääkkeen antamisesta.

Karvedilolin α1-reseptoria salpaavan vaikutuksen vuoksi verenpaine laskee enemmän seisten kuin makuuasennossa, ja posturaalisen hypotension oireita (1,8 %), mukaan lukien harvinaiset synkopeet, voi esiintyä. Kun posturaalista hypotensiota on esiintynyt oraalisen annon jälkeen, se on ollut ohimenevää ja harvinaista, kun välittömästi vapautuvaa karvedilolia annetaan ruoan kanssa suositellulla aloitusannoksella ja annostelun lisäyksiä noudatetaan tarkasti.

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa COREG CR:n β1-salpaava vaikutus, mitattuna sykevasteella submaksimaalisessa polkupyöräergometriassa, osoittautui vastaavaksi kuin mitä havaittiin välittömästi vapautuvalla karvedilolilla vakaassa tilassa aikuisilla potilailla, joilla oli essentiaalinen hypertensio.

Hypertensiohenkilöillä, joilla oli normaali munuaistoiminta, terapeuttiset karvediloliannokset pienensivät munuaisten verisuoniresistanssia ilman, että glomerulussuodatusnopeus tai munuaisten plasmavirtaus olisi muuttunut. Muutokset natriumin, kaliumin, virtsahapon ja fosforin erittymisessä hypertensiivisillä potilailla, joilla oli normaali munuaistoiminta, olivat samankaltaisia karvedilolin ja lumelääkkeen jälkeen.

Karvedilolilla on vain vähän vaikutusta plasman katekoliamiineihin, plasman aldosteroniin tai elektrolyyttipitoisuuksiin, mutta se vähentää merkittävästi plasman reniiniaktiivisuutta, kun sitä annetaan vähintään 4 viikon ajan. Se lisää myös eteisnatriureettisen peptidin pitoisuuksia.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Karvediloli imeytyy nopeasti ja laajalti välittömästi vapautuvien karvedilolitablettien suun kautta annostelun jälkeen, ja sen absoluuttinen hyötyosuus on noin 25-35 %, mikä johtuu huomattavasta ensikierron metaboliasta. COREG CR -pitkävaikutteisten kapseleiden hyötyosuus on noin 85 % välittömästi vapautuvien karvedilolitablettien hyötyosuudesta. Vastaavilla annoksilla karvedilolin altistuminen (AUC, Cmax, läpilyöntikonsentraatio) COREG CR -kapseleina vastaa välittömästi vapauttavien karvedilolitablettien altistumista (AUC, Cmax, läpilyöntikonsentraatio), kun molemmat annostellaan ruoan kanssa. Karvedilolin imeytyminen COREG CR:stä on hitaampaa ja pitkäkestoisempaa verrattuna välittömästi vapauttaviin karvedilolitabletteihin, ja huippupitoisuudet saavutetaan noin 5 tunnin kuluttua annostelusta.Karvedilolin pitoisuudet plasmassa kasvavat annosproportionaalisesti COREG CR:n annosalueella 10-80 mg. AUC:n ja Cmax:n koehenkilön sisäinen ja koehenkilöiden välinen vaihtelu on samanlaista COREG CR:n ja välittömästi vapautuvan karvedilolin osalta.

Ruoan vaikutus: COREG CR:n antaminen runsasrasvaisen aterian yhteydessä johti AUC- ja Cmax-arvojen kasvuun (~20 %) verrattuna tavanomaisen aterian yhteydessä annettuun COREG CR:ään. AUC:n (27 %) ja Cmax:n (43 %) laskua havaittiin, kun COREG CR annettiin paastotilassa verrattuna tavanomaisen aterian jälkeiseen annosteluun. COREG CR on otettava ruoan kanssa.

Aikuisilla koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa COREG CR-kapselin sisällön ripotteleminen omenasoseen päälle ei näyttänyt vaikuttavan merkittävästi kokonaisaltistukseen (AUC) verrattuna siihen, että COREG CR-kapseli annettiin ehjänä tavanomaisen aterian jälkeen, mutta Cmax-arvo pieneni (18 %).

Jakaantuminen

Karvediloli sitoutuu yli 98 %:sti plasman proteiineihin,pääasiassa albumiiniin. Plasman proteiineihin sitoutuminen on riippumatonpitoisuudesta terapeuttisella alueella. Karvediloli on emäksinen, lipofiilinenyhdiste, jonka jakaantumistilavuus vakaassa tilassa on noin 115 l,mikä viittaa huomattavaan jakautumiseen verisuonen ulkopuolisiin kudoksiin.

Aineenvaihdunta ja erittyminen

Karvediloli metaboloituu laajasti. Kun radioleimattua karvedilolia oli annettu suun kautta terveille vapaaehtoisille, karvedilolin osuus plasman kokonaisradioaktiivisuudesta oli vain noin 7 % AUC:lla mitattuna. Alle 2 % annoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan. Karvediloli metaboloituu pääasiassa aromaattisen renkaan hapettumisen ja glukuronidaation kautta. Hapettavat metaboliitit metaboloituvat edelleen konjugoimalla viaglukuronidoitumalla ja sulfatoitumalla. Karvedilolin metaboliitit erittyvät pääasiassa sapen kautta ulosteeseen. Demetyloituminen ja fenolirenkaan hydroksylaatio tuottavat 3 aktiivista metaboliittia, joilla on β-reseptorin salpaava vaikutus.Prekliinisten tutkimusten perusteella 4′-hydroksifenyylimetaboliitti on noin13 kertaa voimakkaampi β-salpaajana kuin karvediloli.

Karvediloliin verrattuna 3 aktiivisella metaboliitilla on heikko verisuonia laajentava vaikutus. Aktiivisten metaboliittien pitoisuudet plasmassa ovat noin kymmenesosa karvedilolin pitoisuuksista, ja niiden farmakokinetiikka on samanlainen kuin kantalääkkeellä.

Karvediloli käy läpi stereoselektiivisen ensimetabolian, jolloin R(+)-karvedilolin pitoisuudet plasmassa ovat noin 2-3 kertaa suuremmat kuin S(-)-karvedilolin pitoisuudet COREG CR:n oraalisen annostelun jälkeen terveillä henkilöillä. Näennäinen puhdistuma on 90 l/h R(+)- ja 213 l/h R(+)- ja S(-)-karvedilolille.

Pääasialliset P450-entsyymit, jotka ovat vastuussa sekä R(+)- että S(-)-karvedilolin metabolisoitumisesta ihmisen maksan mikrosomeissa, olivat CYP2D6 jaCYP2C9 ja vähäisemmässä määrin CYP3A4, 2C19, 1A2 ja 2E1. CYP2D6:n uskotaan olevan tärkein entsyymi karvedilolin 4′- ja 5′-hydroksylaatiossa, ja mahdollinen osuus on myös 3A4:llä. CYP2C9:n uskotaan olevan ensisijaisen tärkeä S(-)-karvedilolin O-metylaatioreitillä.

Karvediloliin vaikuttavat geneettiset polymorfismit, sillä debrisoquinin (sytokromiP450 2D6:n merkkiaine) huonoilla metaboloijilla on 2-3-kertaisesti korkeammat R(+)-karvedilolin pitoisuudet plasmassa kuin laajoilla metaboloijilla. Sitä vastoin S(-)-karvedilolin plasmapitoisuudet nousevat vain noin 20-25 % huonoilla metaboloijilla, mikä osoittaa, että sytokromi P450 2D6 metaboloi tätä enantiomeeria vähemmän kuin R(+)-karvedilolia. Karvedilolin farmakokinetiikka ei näytä olevan erilainen S-metefenytoiinin huonoilla metaboloijilla (potilaat, joilla on sytokromi P450 2C19:n puutos).

Spesifiset väestöryhmät

Sydämen vajaatoiminta

Heti vapautuvien karvedilolitablettien antamisen jälkeen karvedilolin ja sen enantiomeerien vakaan tilan pitoisuudet plasmassa kasvoivat suhteessa annosalueella sydämen vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä.Verrattuna terveisiin henkilöihin sydämen vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä karvedilolin ja sen enantiomeerien keskimääräisetAUC- ja Cmax-arvot olivat suurentuneet, ja kuudella henkilöllä, joilla oli NYHA-luokan IV sydämen vajaatoiminta, havaittiin jopa 50-100 % suurempia arvoja. Karvedilolin keskimääräinen näennäinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli samanlainen kuin terveillä koehenkilöillä.

Vastaavilla annostasoilla karvedilolin farmakokinetiikka (AUC-, Cmax- ja läpimurtopitoisuudet), joka havaittiin COREG CR:n antamisen jälkeen kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastaville henkilöille (lievä, keskivaikea ja vakava sydämen vajaatoiminta), muistutti niitä, jotka havaittiin välittömästi vapauttavien karvedilolitablettien antamisen jälkeen.

Hypertensio

Vastaavilla annostasoilla COREG CR:n antamisen yhteydessä havaittu farmakokinetiikka (AUC, Cmax ja läpimittapitoisuudet) vastasi (±20 %)välittömästi vapauttavien karvedilolitablettien antamisen yhteydessä havaittua farmakokinetiikkaa (AUC, Cmax ja läpimittapitoisuudet) toistuvan annostelun jälkeen essentiaalista verenpainetautia sairastavilla.

Geriatriset

Karvedilolin pitoisuudet plasmassa ovat iäkkäillä keskimäärin noin 50 % korkeammat kuin nuorilla koehenkilöillä välittömästi vapautuvan karvedilolin antamisen jälkeen.

Maksan vajaatoiminta

COREG CR:llä ei ole tehty tutkimuksia koehenkilöillä, joilla on maksan vajaatoiminta. Terveisiin koehenkilöihin verrattuna vakavaa maksan vajaatoimintaa (kirroosi) sairastavilla koehenkilöillä karvedilolipitoisuudet ovat 4-7-kertaiset. Karvediloli on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

COREG CR:llä ei ole tehty tutkimuksia potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Vaikka karvediloli metaboloituu pääasiassa maksassa, karvedilolin pitoisuuksien plasmassa on raportoitu suurentuneen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, välittömästi vapautuvan karvedilolin annostelun jälkeen. Keskimääräisten AUC-tietojen perusteella karvedilolin pitoisuuksia plasmassa havaittiin noin 40-50 % korkeampia hypertensiohenkilöillä, joilla oli keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, verrattuna kontrolliryhmään, joka koostui hypertensiohenkilöistä, joiden munuaisten toiminta oli normaali. AUC-arvojen vaihteluväli oli kuitenkin samanlainen molemmissa ryhmissä. Muutokset plasman keskimääräisissä huippupitoisuuksissa olivat vähäisempiä, noin 12-26 % suurempia potilailla, joiden munuaistoiminta oli heikentynyt.

Yhteensopivasti sen suuren plasman proteiineihin sitoutumisasteen kanssa karvediloli ei näytä poistuvan merkittävästi hemodialyysissä.

Lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

Koska karvediloli käy läpi huomattavan hapetusmetabolian, karvedilolin metaboliaan ja farmakokinetiikkaan voi vaikuttaa sytokromi P450 -entsyymien induktio tai inhibitio.

Seuraavat lääkeaineinteraktiotutkimukset tehtiin karvedilolia välittömästi vapauttavilla tableteilla.

Amiodaroni

106:lla sydämen vajaatoimintaa sairastavalla japanilaisella koehenkilöllä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa pienten amiodaronin lataus- ja ylläpitoannosten samanaikainen antaminen karvedilolin kanssa johti vähintään 2-kertaiseen nousuun tasaantuneessa tilassa olevissa karvedilolin S(-)-Karvediloli-keskiarvopitoisuuksissa.

Simetidiini

Kymmenellä terveellä miespuolisella koehenkilöllä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa simetidiini (1000 mg päivässä) lisäsi karvedilolin AUC-arvoa 30 %:lla, mutta Cmax ei muuttunut .

Digoksiini

Karvedilolin (25 mg kerran vuorokaudessa) ja digoksiinin (0,25 mg kerran vuorokaudessa) samanaikaisen annostelun jälkeen 14 vuorokauden ajan digoksiinin vakaan tilan AUC- ja läpimurtokonsentraatiot kasvoivat 14 %:lla ja 16 %:lla 12:lla verenpainetautia sairastavalla koehenkilöllä .

Glyburidi

12 terveellä koehenkilöllä karvedilolin (25 mg kerran vuorokaudessa) ja glyburidin kerta-annoksen yhdistetty anto ei johtanut kliinisesti merkityksellisiin farmakokineettisiin yhteisvaikutuksiin kummankaan yhdisteen osalta.

Hydroklooritiatsidi

25 mg:n karvedilolin kerta-annos suun kautta ei muuttanut 25 mg:n hydroklooritiatsidin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa 12:lla verenpainetautia sairastavalla tutkittavalla. Samoin hydroklooritiatsidilla ei ollut vaikutusta karvedilolin farmakokinetiikkaan.

Rifampiini

Kahdeksalla terveellä miespuolisella koehenkilöllä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa rifampiini (600 mg vuorokaudessa 12 päivän ajan) pienensi karvedilolin AUC- ja Cmax-arvoja noin 70 % .

Torsemidi

Kahdellatoista terveellä koehenkilöllä tehdyssä tutkimuksessa karvedilolin 25 mg:n kerran vuorokaudessa ja 5 mg:n kerran vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan tapahtuva yhdistetty oraalinen anto ei johtanut merkittäviin eroihin niiden farmakokinetiikassa verrattuna siihen, että lääkkeitä olisi annettu yksinään.

Varfariini

Karvediloli (12,5 mg kahdesti vuorokaudessa) ei vaikuttanut vakaan tilan protrombiiniaikasuhteisiin eikä muuttanut R(+)- ja S(-)-varfariinin farmakokinetiikkaa varfariinin ja varfariinin samanaikaisen annon jälkeen 9 terveellä vapaaehtoisella.

Kliiniset tutkimukset

Tuki COREG CR pitkävaikutteisten kapseleiden käytölle lievän tai vaikean sydämen vajaatoiminnan hoidossa ja potilailla, joilla on sydäninfarktin jälkeinen vasemman kammion toimintahäiriö, perustuu farmakokineettisten ja farmakodynaamisten (β1-salpauksen)parametrien samanarvoisuuteen COREG CR:n ja välittömästi vapautuvan karvedilolin välillä.

Seuraavassa esitetään välittömästi vapautuvalla karvedilolilla tehdyt kliiniset tutkimukset sydämen vajaatoiminnassa ja sydäninfarktin jälkeisessä vasemman kammion toimintahäiriössä.

Sydämen vajaatoiminta

Placebokontrolloiduissa ja aktiivikontrolloiduissa tutkimuksissa arvioitiin yhteensä 6975 koehenkilöä, joilla oli lievä tai vaikea sydämen vajaatoiminta, ja jotka saivat välittömästi vapautuvaa karvedilolia.

Kevyestä keskivaikeaan vaihteleva sydämen vajaatoiminta

Karvedilolia tutkittiin viidessä monikeskuksisessa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa ja yhdessä aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa (COMET-tutkimus), joihin osallistui lievää tai keskivaikeaa sydämen vajaatoimintaa sairastavia henkilöitä.

Neljään yhdysvaltalaiseen monikeskuksiseen, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen osallistui 1094 koehenkilöä (696 satunnaistettiin karvediloliin), joilla oli NYHA-luokan II-III sydämen vajaatoiminta ja ejektiofraktio enintään 0,35. Valtaosa potilaista käytti digitalista, diureetteja ja ACE:n estäjää tutkimukseen tullessaan.Koehenkilöt jaettiin tutkimuksiin liikuntakyvyn perusteella. Australiassa ja Uudessa-Seelannissa tehtyyn kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen osallistui 415 koehenkilöä (puolet satunnaistettiin välittömästi vapautuvalle karvedilolille), joilla oli lievempi sydämen vajaatoiminta. Kaikista tutkimuksista suljettiin pois koehenkilöt, joille odotettiin tehtäväksi sydänsiirto 7,5-15 kuukauden kaksoissokkoseurannan aikana. Kaikki satunnaistetut koehenkilöt olivat sietäneet 2 viikon kuurin välittömästi vapautuvaa karvedilolia 6,25 mg kahdesti päivässä.

Kussakin tutkimuksessa oli ensisijainen päätetapahtuma, joko sydämen vajaatoiminnan paheneminen (1 yhdysvaltalainen tutkimus) tai rasituksen sietokyky (2 yhdysvaltalaista tutkimusta, jotka täyttivät ilmoittautumistavoitteet, ja australialais-uusiseelantilainen tutkimus). Näissä tutkimuksissa määritettiin monia toissijaisia päätetapahtumia, kuten NYHA-luokitus, potilaan ja lääkärin kokonaisarvioinnit sekä sydän- ja verisuonitautien sairaalahoito.Muihin analyyseihin, joita ei ollut suunniteltu prospektiivisesti, sisältyi kuolemantapausten ja sydän- ja verisuonitautien sairaalahoitojaksojen yhteismäärä. Tilanteissa, joissa tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat eivät osoita hoidosta saatavaa merkittävää hyötyä, merkitsevyysarvojen osoittaminen muille tuloksille on monimutkaista, ja tällaisia arvoja on tulkittava varovaisesti.

Yhdysvaltalaisten ja australialais-uusiseelantilaisten tutkimusten tulokset olivat seuraavat:

Sydämen vajaatoiminnan hidastuva eteneminen: Yhdessä yhdysvaltalaisessa monikeskustutkimuksessa (366 koehenkilöä) ensisijaisena päätetapahtumapisteenä oli sydän- ja verisuonikuolleisuuden, sydän- ja verisuonisairaalahoidon ja sydämen vajaatoimintalääkityksen jatkuvan lisääntymisen summa. Sydämen vajaatoiminnan eteneminen väheni keskimäärin 7 kuukauden seurannan aikana 48 % (P = 0,008).

Australian ja Uuden-Seelannin tutkimuksessa kuolemantapaukset ja sairaalahoitojaksot vähenivät noin 25 % 18-24 kuukauden aikana. Kolmessa suurimmassa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa kuolemantapaukset ja sairaalahoitojaksot vähenivät 19 %, 39 % ja 49 %, nimellisesti tilastollisesti merkitsevästi kahdessa viimeisessä tutkimuksessa. Australian ja Uuden-Seelannin tulokset olivat tilastollisesti rajalliset.

Toiminnalliset toimenpiteet: Yhdessäkään monikeskustutkimuksessa NYHA-luokitus ei ollut ensisijainen päätetapahtuma, mutta kaikissa tällaisissa tutkimuksissa se oli toissijainen päätetapahtuma. Kaikissa tutkimuksissa oli ainakin suuntaus NYHA-luokan paranemiseen. Liikunnan sietokyky oli ensisijainen päätetapahtuma kolmessa tutkimuksessa; yhdessäkään tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää vaikutusta.

Subjektiiviset mittarit: Karvediloli ei vaikuttanut terveyteen liittyvään elämänlaatuun standardikyselylomakkeella mitattuna (ensisijainen päätetapahtuma yhdessä tutkimuksessa). Potilaiden ja tutkijoiden kokonaisarvioinnit osoittivat kuitenkin merkittävää paranemista useimmissa tutkimuksissa.

Mortaliteetti: Kuolema ei ollut ennalta määritelty päätetapahtuma yhdessäkään tutkimuksessa, mutta se analysoitiin kaikissa tutkimuksissa. Kaiken kaikkiaan näissä neljässä yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa kuolleisuus väheni, nimellisesti merkittävästi kahdessa tutkimuksessa.

COMET-tutkimus

Tässä kaksoissokkotutkimuksessa 3 029 koehenkilöä, joilla oli NYHA-luokan II-IV sydämen vajaatoiminta (vasemman kammion ejektiofraktio alle 35 % tai yhtä suuri kuin 35 %), satunnaistettiin saamaan joko karvedilolia (tavoiteltava annos 25 mg kahdesti vuorokaudessa) tai välittömästi vapautuvaa metoprololitartraattia (tavoiteltava annos 50 mg kahdesti päivässä). Koehenkilöiden keski-ikä oli noin 62 vuotta, 80 % oli miehiä, ja vasemman kammion keskimääräinen ejektiofraktio oli lähtötilanteessa 26 %.Noin 96 %:lla koehenkilöistä oli NYHA-luokan II tai III sydämen vajaatoiminta.Samanaikainen hoito sisälsi diureetteja (99 %), ACE:n estäjiä (91 %), digitalislääkkeitä (59 %), aldosteroniantagonisteja (11 %) ja statiinilääkkeitä sisältäneitä rasva-arvoja alentavia aineita (21 %).Seurannan keskimääräinen kesto oli 4,8 vuotta. Karvedilolin keskimääräinen annos oli42 mg vuorokaudessa.

Tutkimuksessa oli kaksi ensisijaista päätetapahtumaa: kokonaiskuolleisuus ja kuoleman ja sairaalahoidon yhdistelmä mistä tahansa syystä. COMETin tulokset on esitetty taulukossa 5. Kaikista syistä johtuva kuolleisuus muodosti suurimman osan tilastollisesta painoarvosta, ja se oli ensisijainen tutkimuksen kokoa määrittävä tekijä. Kaikista syistä johtuva kuolleisuus oli 34 prosenttia karvedilolilla hoidetuilla henkilöillä ja 40 prosenttia metoprololia välittömästi vapauttavassa ryhmässä (P = 0,0017; riskisuhde = 0,83, 95 % CI:0,74-0,93). Vaikutus kuolleisuuteen johtui ensisijaisesti sydän- ja verisuonikuolemien vähenemisestä. Ero kahden ryhmän välillä yhdistetyn päätetapahtuman osalta ei ollut merkitsevä (P = 0,122). Arvioitu keskimääräinen elossaoloaika oli 8,0 vuotta karvedilolilla ja 6,6 vuotta välittömästi vapautuvalla metoprololilla.

Taulukko 5: COMET-tutkimuksen tulokset

Ei tiedetä, onko tällä metoprololivalmisteella millä tahansa annoksella tai metoprololin pienellä annoksella millä tahansa valmisteella vaikutusta sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden eloonjäämiseen tai sairaalahoitoon. Näin ollen tämä tutkimus pidentää aikaa, jonka aikana karvediloli vaikuttaa eloonjäämiseen sydämen vajaatoiminnassa, mutta se ei ole näyttöä siitä, että karvediloli parantaisi hoitotulosta verrattuna metoprololin (TOPROL-XL®) muotoiluun, jolla on etuja sydämen vajaatoiminnassa.

vaikea sydämen vajaatoiminta (COPERNICUS)

Kaksoissokkotutkimuksessa 2289 potilasta, joilla oli sydämen vajaatoiminta levossa tai minimaalisessa rasituksessa ja joiden vasemman kammion ejektiofraktio oli alle 25 % (keskiarvo 20 %) digitaliksesta (66 %), diureeteista (99 %) ja ACE:n estäjistä (89 %) huolimatta, satunnaistettiin plaseboon tai karvediloliin. Karvedilolia annosteltiin 3,125 mg:n aloitusannoksesta kahdesti vuorokaudessa suurimpaan siedettyyn annokseen tai jopa 25 mg:aan kahdesti vuorokaudessa vähintään 6 viikon ajan. Suurin osa tutkittavista saavutti 25 mg:n tavoiteannoksen. Tutkimus tehtiin Itä- ja Länsi-Euroopassa, Yhdysvalloissa, Israelissa ja Kanadassa. Samansuuruinen määrä tutkittavia ryhmää kohti (noin 100) vetäytyi titrausjakson aikana.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiskuolleisuus, mutta myös syykohtaista kuolleisuutta ja kuoleman tai sairaalahoitoon joutumisen riskiä (kokonaiskuolleisuus, sydän- ja verisuonitauti tai sydämen vajaatoiminta) tutkittiin. Kehittyviä tutkimustietoja seurasi tietojen seurantakomitea, ja kuolleisuusanalyysit oikaistiin näiden useiden näkökohtien osalta. COPERNICUS-tutkimuksen tulokset vaikeaa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla

Kuvio 1: COPERNICUS-tutkimuksen eloonjäämisanalyysi(Intent-to-Treat)

Vaikutus kuolleisuuteen oli pääasiassa seurausta äkkikuoleman vähenemisestä niiden tutkittavien keskuudessa, joilla ei ollut pahenevaa sydämen vajaatoimintaa.

Potilaiden kokonaisarvioinnit, joissa karvedilolihoitoa saaneita koehenkilöitä verrattiin lumelääkkeeseen, perustuivat ennalta määriteltyihin, määräajoin toistuviin potilaan itsearviointeihin siitä, oliko kliininen tila hoidon jälkeen parantunut, huonontunut vai oliko se pysynyt muuttumattomana lähtötilanteeseen verrattuna. COPERNICUS-ohjelmassa karvedilolia saaneilla koehenkilöillä oli merkittäviä parannuksia kokonaisarvioinneissa verrattuna lumelääkettä saaneisiin koehenkilöihin.

Protokollassa määriteltiin myös, että sairaalahoitojaksoja arvioitaisiin. Välittömästi vapautuvaa karvedilolia saaneista vähemmän kuin lumelääkettä saaneista joutui sairaalahoitoon mistä tahansa syystä (372 vs. 432, P = 0,0029), sydän- ja verisuonitautien vuoksi (246 vs. 314, P = 0,0003) tai sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi (198 vs. 268, P = 0,0001).

Väliaikaisesti vapautettavalla karvedilolilla oli johdonmukainen ja suotuisa vaikutus kokonaiskuolleisuuteen sekä yhdistettyihin päätetapahtumiin, jotka olivat kokonaiskuolleisuus ja sairaalahoitojaksot (kokonaiskuolleisuus, sydän- ja verisuonitautien aiheuttama sairaalahoitojakso tai sydämen vajaatoiminnan aiheuttama sairaalahoitojakso), koko tutkimuspopulaatiossa ja kaikissa tutkituissa alaryhmissä, mukaan luettuina miehet ja naiset, iäkkäät miehet ja naiset, ikääntyneet ja ei-ikääntyneet miehet, mustat ja ei-mustat henkilöt sekä diabeetikot ja ei-diabeetikot (ks. kuva 2).

Kuvio 2: Vaikutukset kuolleisuuteen alaryhmissä COPERNICUS-tutkimuksessa

Vaikka kliinisissä tutkimuksissa käytettiin kahdesti vuorokaudessa annostelua, kliiniset farmakologiset ja farmakokineettiset tiedot antavat kohtuullisen perustan päätelmälle, jonka mukaan kerran vuorokaudessa annosteltavan COREG CR:n annostelun pitäisi riittää sydämen vajaatoiminnan hoidossa.

Vasemman kammion toimintahäiriö sydäninfarktin jälkeen

CAPRICORN oli kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin karvedilolia ja lumelääkettä 1 959 tutkittavalla, joilla oli äskettäinen sydäninfarkti (21 vuorokauden kuluessa) ja vasemman kammion ulostyöntymisfraktio alle tai enintään 40 % ja joilla oli sydämen vajaatoimintaoireita tai joilla ei ollut niitä. Karvedilolia saaneet potilaat saivat6,25 mg kahdesti vuorokaudessa, joka titrattiin siedettävyyden mukaan 25 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Koehenkilöiden systolisen verenpaineen oli oltava yli 90 mmHg, istumasykkeen yli 60 lyöntiä minuutissa eikä heillä saanut olla vasta-aiheita β-salpaajan käytölle. Indeksi-infarktin hoitoon kuului aspiriinia (85 %), suonensisäisiä tai suun kautta otettavia β-salpaajia (37 %), nitraatteja (73 %), hepariinia (64 %), trombolyyttejä (40 %) ja akuutti angioplastia (12 %). Taustahoitoon kuuluivat ACE:n estäjät tai angiotensiinireseptorin salpaajat (97 %), antikoagulantit (20 %), lipidien alentajat (23 %) ja diureetit (34 %). Väestön perusominaisuudet olivat seuraavat: keski-ikä 63 vuotta, 74 % miehiä, 95 % valkoihoisia, keskimääräinen verenpaine 121/74 mmHg, 22 % diabeetikkoja ja 54 %:lla verenpainetauti. Keskimääräinen karvediloliannos oli 20 mg kahdesti vuorokaudessa; seurannan keskimääräinen kesto oli 15 kuukautta.

Kokonaiskuolleisuus oli 15 % plaseboryhmässä ja 12 % karvediloliryhmässä, mikä osoitti 23 %:n riskin pienenemistä karvedilolihoidossa olleilla henkilöillä (95 %:n CI:n mukaan: 2 %:sta 40 %:iin, P = 0,03), kuten kuviosta 3 ilmenee. Vaikutukset kuolleisuuteen eri alaryhmissä on esitetty kuvassa 4. Lähes kaikki kuolemantapaukset olivat sydän- ja verisuonitauteja (karvediloli vähensi niitä 25 prosenttia), ja useimmat näistä kuolemantapauksista olivat äkillisiä tai liittyivät pumpun toimintahäiriöön (karvediloli vähensi molempia kuolemantyyppejä). Toinen tutkimuksen päätetapahtuma, kokonaiskuolleisuus ja kaikki sairaalahoitojaksot, ei parantunut merkittävästi.

Karvedilolihoitoa saaneessa ryhmässä havaittiin myös merkittävä 40 prosentin vähennys kuolemaan johtaneiden tai ei-kuolemaan johtaneiden sydäninfarktien määrässä (95 %:n CI: 11 % – 60 %, P = 0,01). Samanlainen sydäninfarktin riskin väheneminen havaittiin myös sydämen vajaatoiminnan hoidossa tehtyjen karvedilolia koskevien lumekontrolloitujen tutkimusten meta-analyysissä.

Kuvio 3: CAPRICORNin eloonjäämisanalyysi(Intent-to-Treat)

Kuvio 4: Vaikutukset kuolleisuuteen alaryhmissäCAPRICORNissa

Vaikka kliinisissä tutkimuksissa käytettiin kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua, kliiniset farmakologiset ja farmakokineettiset tiedot antavat kohtuullisen perustan päätellä, että kerran vuorokaudessa tapahtuvan COREG CR:n annostelun pitäisi olla riittävää sydäninfarktin jälkeisen vasemman kammion toimintahäiriön hoidossa.

Hypertensio

Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kahdeksan viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin COREG CR 20 mg:n, 40 mg:n ja 80 mg:n kerran vuorokaudessa annettavan COREG CR -valmisteen verenpainetta alentavia vaikutuksia 338:lla henkilöllä, joilla oli essentiaalinen hypertensio (istumadiastolinen verenpaine vähintään 90 ja enintään 109 mmHg). Arviointikelpoisista 337 koehenkilöstä 273 koehenkilöä (81 %) suoritti tutkimuksen loppuun. Tutkimuksesta vetäytyneistä 64 (19 %) koehenkilöstä 10 (3 %) vetäytyi haittavaikutusten vuoksi, 10 (3 %) tehon puuttumisen vuoksi ja loput44 (13 %) muista syistä. Koehenkilöiden keski-ikä oli noin 53 vuotta, 66 % oli miehiä, ja keskimääräinen istumisen systolinen verenpaine (SBP) oli lähtötilanteessa 150 mmHg ja DBP 99 mmHg.Annoksen titraus tapahtui kahden viikon välein.

Statistisesti merkitsevä verenpaineen aleneminen 24 tunnin ambulatorisella verenpaineseurannalla (ABPM) mitattuna havaittiin kullakin COREG CR:n annoksella lumelääkkeeseen verrattuna. Lumelääkkeellä vähennetyt keskimääräiset muutokset keskimääräisessä SBP/DBP:ssä lähtötilanteesta olivat -6,1/-4,0 mmHg, -9,4/-7,6 mmHg ja -11,8/-9,2 mmHg COREG CR 20 mg:n, 40 mg:n ja 80 mg:n osalta.Lumelääkkeellä vähennetyt keskimääräiset muutokset keskimääräisessä SBP/DBP-keskiarvossa (tuntien 20-24 keskiarvo) lähtötilanteesta olivat -3,3/-2,8 mmHg, -4,9/-5,2 mmHg ja -8,4/-7,4 mmHg COREG CR 20 mg:n, 40 mg:n ja 80 mg:n osalta. Plasebokorjattu läpimitan ja huipun (3-7 h) välinen suhde oli noin 0,6 COREG CR 80 mg:n osalta. Tässä tutkimuksessa 24 tunnin ABPM-seurannan arvioinnit osoittivat, että COREG CR alensi tilastollisesti merkitsevästi verenpainetta koko annostelujakson ajan (kuva 5).

Kuva 5: Systolisen verenpaineen ja diastolisen verenpaineen muutokset lähtötilanteesta 24 tunnin ABPM-mittauksella mitattuna

Keskimääräistä karvedilolia tutkittiin kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joissa käytettiin kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua, vuorokausittaisilla kokonaisannoksilla 12.Näissä ja muissa tutkimuksissa aloitusannos ei ylittänyt 12,5 mg. Annoksella 50 mg vuorokaudessa COREG alensi istumaverenpainetta (12 tunnin) noin 9/5,5 mmHg; annoksella 25 mg vuorokaudessa vaikutus oli noin 7,5/3,5 mmHg. Vertailut verenpaineen vaihtelusta huippupitoisuuteen osoittivat, että verenpaineen vaihtelusuhde huippupitoisuuteen oli noin 65 %. Syke laski noin 7,5 lyöntiä minuutissa annoksella 50 mg päivässä. Yleisesti ottaen, kuten muillakin β-salpaajilla, vasteet olivat pienempiä mustilla kuin ei-mustilla koehenkilöillä. Ikään tai sukupuoleen liittyviä eroja vasteessa ei ollut. Annoksesta riippuvaiseen verenpainevasteeseen liittyi annoksesta riippuvainen haittavaikutusten lisääntyminen.

Hypertensio ja tyypin 2 diabetes mellitus

Kaksoissokkotutkimuksessa (GEMINI) arvioitiin karvedilolia, joka lisättiin johonkinACE:n estäjään tai angiotensiinireseptorin salpaajahoitoon, populaatiossa, jolla oli lievä tai keskivaikea verenpainetauti ja hyvin hallinnassa oleva tyypin 2 diabetes mellitus. Keskimääräinen HbA1c oli lähtötilanteessa 7,2 %. COREG titrattiin 17,5 mg:n keskiannokseen kahdesti vuorokaudessa ja annosta pidettiin yllä 5 kuukauden ajan. HbA1c-mittausten perusteella COREG ei vaikuttanut haitallisesti glykeemisen hallintaan (keskimääräinen muutos lähtötilanteesta 0,02 %, 95 % CI: -0,06-0,10, P = NS) .

.