Hypoksemian vakavuuden ja COVID-19-potilaiden raportoimien suhteellisen lievien hengitysvaikeuksien välinen epäsuhta on ristiriidassa niiden lääkäreiden kokemuksen kanssa, jotka tavallisesti hoitavat kriittisesti sairastuneita potilaita, joilla on hengitysvajaus . Guan raportoi hengenahdistusta vain 18,7 %:lla 1099:stä sairaalahoitoon otetusta COVID-19-potilaasta huolimatta alhaisista PaO2/FiO2-suhteista, epänormaaleista CT-kuvauksista (86 %) ja yleisestä lisähapen tarpeesta (41 %) . Onnellista tai hiljaista hypoksemiaa ei esiinny yksinomaan COVID-19:ssä, vaan sitä voi esiintyä myös potilailla, joilla on atelektaasi, intrapulmonaalinen shuntti (esim. arterio-venoottiset epämuodostumat) tai oikealta vasemmalle suuntautuva intrakardiaalinen shuntti. Kaasujenvaihdon riittävyys määräytyy ensisijaisesti keuhkotuuletuksen ja kapillaarisen verenkierron välisen tasapainon perusteella, jota kutsutaan ventilaatio/perfuusion (V/Q) yhteensovittamiseksi. COVID-19:n alkuvaiheessa useat mekanismit edistävät valtimoiden hypoksemian kehittymistä (ks. kuva 2) ilman samanaikaista hengitystyön lisääntymistä. Kliininen tilan nopea heikkeneminen voi tapahtua.
Hypoksemian mekanismit COVID-19:ssä
Muutokset happea sisältävässä häkähemoglobiinidissosiaatiokäyrässä
Hapen happisaturaatiota mitattuna pulssioksimetriamenetelmällä (SpO2) käytetään usein hypoksemian toteamiseen. SpO2:ta on kuitenkin tulkittava varoen COVID-19:ssä. Sigmoidin muotoinen happi-hemoglobiinidissosiaatiokäyrä näyttää siirtyvän vasemmalle, mikä johtuu hypoksemiasta johtuvan takypnean ja hyperpnean aiheuttamasta hengitysalkaloosista (PaCO2:n lasku). Hypokapnisen jakson aikana hemoglobiinin affiniteetti happea kohtaan ja siten happisaturaatio kasvaa tietyllä PaO2-asteella, mikä selittää, miksi SpO2 voi säilyä hyvin, kun PaO2 on syvästi alhainen. Tämä havainto on nähtävissä myös korkean paikan hypoksemiassa, jossa hypokapnia siirtää merkittävästi hapen ja hemoglobiinin dissosiaatiokäyrää ja parantaa veren happisaturaatiota . Alveolikaasujen yhtälö ennustaa myös, että hyperventilaatio ja siitä johtuva hiilidioksidin alveolaarisen osapaineen lasku johtaa hapen alveolaarisen osapaineen nousuun ja lopulta SpO2:n nousuun .
Käyrän siirtymiselle vasemmalle COVID-19:ssä saattaa olla myös biologinen selitys. Liu ym. esittivät hypoteeseja suorasta viruksen vuorovaikutuksesta hemoglobiinin hemiryhmän kanssa. Tämän teorian mukaan COVID-19:ssä seerumin hemipitoisuudet nousevat yhdessä haitallisten rautaionien (Fe3+) kanssa aiheuttaen tulehduksen ja solukuoleman (ferroptoosi). Tämä johtaa suurten seerumin ferritiinimäärien tuotantoon näiden vapaiden rautojen sitomiseksi kudosvaurioiden vähentämiseksi . Johtopäätöksenä voidaan todeta, että SpO2:n tulkinnassa on otettava huomioon hyperventilaatio (takypnea, alhainen PaCO2) ja mahdollisuuksien mukaan PaO2 valtimopunktion avulla. Alveolaarisen ja valtimohapen välisen happipitoisuuden (P(A-a)O2-gradientin (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 merenpinnan tasolla) mittaaminen ja tämän arvon suhteuttaminen ikään ja lisähapen antamiseen (ikä/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) millimetreinä happea) voi olla hyödyllistä. Tämä voidaan tehdä nopeasti älypuhelinsovelluksella. P(A-a)O2-gradientti kasvaa joko V/Q-epätasapainon tai intrapulmonaalisen shuntin vuoksi. V/Q-epätasapainosta johtuva hypoksemia voidaan helposti korjata täydentävällä happihoidolla, kun taas keuhkosuntit reagoivat huonosti happihoitoon.
Hypoksemian syyt COVID-19:ssä
Intrapulmonaalinen shuntti
Arteriaalinen hypoksemia SARS-CoV-2-infektion alkuvaiheessa johtuu ensisijaisesti V/Q-epäsuhtaisuudesta ja näin ollen keuhkovaltimovirtauksen pysyvyydestä ei-tuuletettuihin keuhkorakkuloihin, mikä heijastuu P(A-a)O2-gradientin huomattavana kasvuna. Infektio johtaa vaatimattomaan paikalliseen interstitiaaliseen turvotukseen, joka sijaitsee erityisesti ominaisuuksiltaan erilaisten keuhkorakenteiden välisellä rajapinnalla, jonne stressi ja rasitus keskittyvät. Lisääntyneen keuhkoödeeman (joka johtaa rintakehän kuvantamistutkimuksissa lasimaasälvän hämärtymiseen ja konsolidaatioon), surfaktantin häviämisen ja päällekkäisen paineen vuoksi keuhkorakkulat romahtavat, ja huomattava osa sydämen ulostulovirtauksesta perfusoituu ei-aeratoivaan keuhkokudokseen, minkä seurauksena syntyy keuhkojen sisäinen shuntti . Kuten aiemmin todettiin, hengitystilavuus kasvaa taudin edetessä, mikä johtaa negatiivisen sisäänhengityspaineen nousuun rintakehän sisällä. Jälkimmäinen yhdessä tulehduksesta johtuvan keuhkojen lisääntyneen läpäisevyyden kanssa johtaa lopulta etenevään turvotukseen, alveolien tulvimiseen ja potilaan itse aiheuttamaan keuhkovaurioon (P-SILI), jonka Barach kuvasi ensimmäisen kerran vuonna 1938 . Ajan mittaan lisääntynyt turvotus lisää edelleen keuhkojen painoa, alveolien romahtamista ja riippuvaista atelektaasia, mikä johtaa asteittain kasvavaan shunttifraktioon ja happipitoisuuden heikkenemiseen, jota ei voida täysin korjata lisäämällä FiO2:ta.
Keuhkojen perfuusion säätelyn menetys
Korkean keuhkoverenkierron säilyminen ei-aeratoiduissa keuhkorakkuloissa näyttää johtuvan hypoksisen keuhkovaskonstriktiomekanismin suhteellisesta epäonnistumisesta (pienten intrapulmonaalisten valtimoiden supistuminen reaktiona alveolaariseen hypoksiaan) SARS-CoV-2-infektion aikana, kuten Lang ym. hiljattain osoittivat kaksois-energi CT:n avulla . Jää vielä tutkimatta, laukaiseeko jälkimmäisen mekanismin ainoastaan endogeenisten verisuonia laajentavien prostaglandiinien, bradykiniinin ja tulehdusprosessiin liittyvien sytokiinien vapautuminen vai myös muut toistaiseksi määrittelemättömät mekanismit . Vasoplegia näyttää vaikuttavan myös keuhkojen perfuusion säätelyn heikkenemiseen, jonka mahdollisesti aiheuttaa keuhkorakenteiden rajapintojen leikkausrasitus osana P-SILI-oireyhtymää . Lisäksi reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) säätelyhäiriöt vaikuttavat COVID-19:n patofysiologiaan. Angiotensiiniä konvertoiva entsyymi 2 (ACE2) on pääasiallinen toiminnallinen reseptori, jota SARS-CoV-2 käyttää soluihin tunkeutumiseen, mikä viittaa ACE2:n sisäistämiseen . ACE2 muuntaa angiotensiini II:n (Ang II) angiotensiini 1-7:ksi (Ang 1-7) ja on myös tärkeä bradykiniinin hajottamisessa. Näin ollen ACE2:n vähentynyt määrä johtaa Ang II:n lisääntymiseen, mikä välittää keuhkovaskonstriktiota Ang II -reseptorin agonismin kautta, kun taas Ang 1-7 vastustaa Ang II:n vaikutuksia. Liu ym. paljastivat hiljattain, että seerumin Ang II -tasot olivat lineaarisesti yhteydessä viruskuormaan ja keuhkovaurioon COVID-19:ssä .
Intravaskulaariset mikrothrombit
Endoteelivaurio on nousemassa COVID-19:n patogeneesin keskeiseksi tunnusmerkiksi, ja sytopatiaa aiheuttava virus voi infektoida suoraan keuhkojen kapillaarikapillaarisia endoteelisoluja, jotka ilmentävät ACE2:ta . Verisuonensisäiset mikrotrombit ovat akuutin tulehduksen ja endoteelivaurion yhteydessä syntyvän prokoagulatiivisen ja fibrinolyyttisen aktiivisuuden epätasapainon nettotulos . Prokoagulanttinen aktiivisuus saattaa johtua komplementtijärjestelmän välittämästä hyytymisen aktivoitumisesta, joka on samanlainen kuin joissakin tromboottisen mikroangiopatian (TMA) muodoissa, tai se saattaa johtua plasminogeenin aktivoitumisen ja fibrinolyysin estämisestä plasminogeenin aktivaattorin inhibiittorin (PAI-1 ja -2) lisääntyneen aktiivisuuden kautta, joka indusoituu akuutin vaiheen proteiineina IL-6:n vaikutuksesta. Vaikeaa COVID-19-tautia sairastavilla potilailla esiintyy myös diffuusi intravaskulaarinen koagulaatio (DIC), joka välittyy endoteelin vapauttaman kudostekijän ja hyytymistekijöiden VII ja XI aktivoitumisen kautta. Monille COVID-19-potilaille kehittyy kohonneita D-dimeerejä, jotka viittaavat verihyytymien muodostumiseen. D-dimeeriarvoja sairaalahoitoon otettaessa käytetään ennustamaan sairaalakuolleisuutta COVID-19:ssä, ja DIC:tä esiintyy paljon useammin (71 %) COVID-19-potilailla, joiden ennuste on huono, verrattuna vain 0,6 %:iin eloonjääneistä potilaista. Keuhkojen ruumiinavauksessa vakavan taudin jälkeen todettiin fibriinikerrostumia, diffuusi alveolivaurio, verisuonten seinämän paksuuntumista ja usein esiintyviä komplementtirikkaita mikrotrombeja, jotka tukkivat keuhkokapillaareja, sekä suurempia trombeja, jotka aiheuttivat keuhkovaltimon tromboosin ja embolian . Hyperkoaguloituva tila johtaa V/Q-epäsuhteen heikkenemiseen entisestään ja keuhkokudosvaurioon. Lisäksi koagulaatiota muokkaavat myös aktivoituva C-reaktiivinen proteiini ja sitä seuraava komplementin aktivoituminen ja maksan fibrinogeenisynteesi akuutin faasin proteiinina COVID-19:ssä .
heikentynyt diffuusiokapasiteetti
Keuhkojen diffuusiokapasiteetti (DLCO) voi olla heikentynyt, vaikkakin pelkkä diffuusiovika on harvoin syynä suurentuneeseen P(A-a)O2-gradienttiin levossa . SARS-CoV-2 leviää alveolaaristen tyypin II solujen sisällä, missä tuotetaan ja vapautuu suuri määrä viruspartikkeleita, minkä jälkeen immuunivasteen välittämä infektoituneiden solujen tuhoaminen (virukseen liittyvä pyroptoosi) . Alveoliepiteelisolujen häviäminen ja veren hyytymistä edistävä tila aiheuttavat sen, että repeytynyt tyvikalvo peittyy jäänteillä, jotka koostuvat fibriinistä, kuolleista soluista ja komplementin aktivoitumistuotteista, joita kutsutaan yhteisesti hyaliinikalvoiksi . Lisääntyvässä liikunnassa ja COVID-19:n hypoksisen vasokonstriktion puuttuessa hyperdynaaminen keuhkoverenkierto ei ehkä anna punasoluille riittävästi aikaa tasapainottaa hapenottokykyään. COVID-19:ssä voi näin ollen esiintyä diffuusiorajoitusta, joka johtaa kohonneeseen P(A-a)O2-gradienttiin ja rasituksen aiheuttamaan valtimohypoksemiaan (EIAH). Xiaoneng Mo ja muut vahvistivat hiljattain, että COVID-19-potilaiden DLCO-arvo laski kotiutushetkellä. Heikentyneen diffuusiokapasiteetin esiintyvyys oli yhteydessä taudin vaikeusasteeseen: 30,4 % lievässä sairaudessa, 42,4 % keuhkokuumeessa ja 84,2 % vaikeassa keuhkokuumeessa . Tarvitaan pitkäaikaistutkimuksia sen selvittämiseksi, ovatko nämä puutteet pysyviä, kuten MERS:ssä havaittiin, jossa 37 %:lla MERS:stä eloonjääneistä esiintyi edelleen DLCO:n heikentymistä .
KEUHKOMEKANIIKAN SÄILYMINEN
Edellisissä kohdissa esitetty hahmotelma selventää pitkälti COVID-19:ssä esiintyvän hypoksemian vaikeusasteen ja keuhkojen mekaniikan suhteellisen hyvin säilyneen tilan välistä eroa. Joillakin COVID-19-potilailla kaasujenvaihdon poikkeavuudet ilmenevät aikaisemmin kuin mekaanisen kuormituksen lisääntyminen . Ensimmäisten infektiopäivien aikana hengitystievastus ei ole lisääntynyt, eikä anatominen tai fysiologinen kuolleen tilan ventilaatio oletettavasti ole lisääntynyt. Hengitysponnistus pysyy myös melko alhaisena, koska keuhkojen komplianssi on normaali monilla potilailla, joilla ei ole ennestään keuhkosairautta. Kuten Gattinoni ym. äskettäin osoittivat 16 kriittisesti sairaan potilaan kohortissa, suhteellisen normaalit arvot hengityselinten komplianssille (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) kulkivat käsi kädessä dramaattisesti suurentuneen shunttifraktion kanssa, joka oli 0,50 ± 0,11 . Näin suuri ero on erittäin epätavallinen useimmissa akuuttiin keuhkovaurioon ja ARDS:ään johtavissa häiriöissä. Suhteellisen korkea komplianssi viittaa hyvin säilyneeseen keuhkojen kaasutilavuuteen ja selittää osittain hengenahdistuksen puuttumisen sairauden alkuvaiheessa . Sitä vastoin Ziehr et al. kuvasivat COVID-19-potilaiden kohortissa matalaa komplianssia ja ARDS:n Berliinin määritelmän mukaista yhtenäistä esiintymistä . Huomattakoon, että mekaanista hengityskonehoitoa saavilla potilailla on korkein COVID-19:n vakavuusaste ja siten todennäköisesti alhaisin hengityselinten komplianssi. Hengenahdistus itsessään on saattanut johtaa mekaaniseen ventilaatioon, ja jälkimmäinen voi olla COVID-19:n alhaisen komplianssin sijaismarkkeri. Ymmärrys COVID-19:ssä havaitusta hengitysmekaniikasta kehittyy edelleen sitä mukaa, kun uusia tutkimustuloksia raportoidaan.
Nopea tilan heikkeneminen
Hypoksemian aiheuttama takypnea, hyperpnea ja muuttunut happeutuminen ennustavat kliinistä tilan heikkenemistä, joka johtuu joko taudin vaikeusasteesta ja/tai isännän vasteesta ja/tai suboptimaalisesta hoidosta . Taudin edetessä konsolidoituneemmat ilmatilat eivät paisu yhtä helposti korkeammissa transpulmonaalisissa paineissa. Tilavuushäviö on suhteellisesti suurempi suuremmilla keuhkotilavuuksilla. Tämä tilavuushäviö vähentää keuhkojen kokonaismukavuutta ja lisää hengitystyötä . On myös näyttöä siitä, että jäljelle jäävän ventiloidun keuhkon dynaaminen komplianssi vähenee SARS-CoV-2 -keuhkokuumeessa (kuten pneumokokkikeuhkokuumeessa), mikä johtuu mahdollisesti surfaktantin aktiivisuuden vähenemisestä, mikä lisää hengitystyötä entisestään. Fysiologinen kuollut tila lisääntyy myös verisuonensisäisten trombien aiheuttaman heikentyneen verenkierron vuoksi. Tärkeää on, että COVID-19-potilaiden kokema ahdistus vaikuttaa myös aivokuoren palautteeseen hengityskeskuksiin. Näin ollen taudin edetessä hengenahdistus ilmenee yhä selvemmin.