EMBL – European Molecular Biology Laboratory

Frequently asked questions on the Pan-Cancer project

• Mikä on Pan-Cancer-projekti?
• Mitkä olivat Pan-Cancer-projektin tavoitteet?
• Miksi Pan-Cancer-projektia tarvittiin?
• Mitkä olivat johtavat laitokset?
• Mitä syöpiä tutkittiin?
• Mitä teknisiä vaikeuksia aineiston analysoinnissa oli?
• Miten aineisto saatiin?
• Mikä on Pan-Cancer-hankkeen tärkein tulos?
• Mitä muuta Pan-Cancer-hanke on paljastanut?
• Miten tulokset auttavat syöpätutkimusta?
• Miten Pan-Cancer-hanke auttaa syöpäpotilaita?
• Mitkä ovat seuraavat askeleet?

Mikä on Pan-Cancer-hanke?

ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes -hanke, joka tunnetaan nimellä Pan-Cancer-hanke, on kansainvälinen yhteistyöhanke, jonka tavoitteena on tunnistaa yhteisiä mutaatiomalleja yli 2600 koko syöpägenomista, jotka ovat peräisin kansainvälisestä syöpägenomikonsortiosta (International Cancer Genome Consortium, ICGC) ja syöpägenomiatasosta (The Cancer Genome Atlas, TCGA). Se perustuu näiden aloitteiden aiempaan työhön, jossa keskityttiin ensisijaisesti proteiineja koodaaviin genomin alueisiin.

Mitkä olivat Pan-Cancer-hankkeen tavoitteet?

Pan-Cancer-hankkeen tavoitteena on ymmärtää genomimuutoksia monissa syöpämuodoissa maailmanlaajuisesti, jotta syövän syitä, ennaltaehkäisyä, diagnosointia ja hoitoa voitaisiin tutkia lisää.

DNA-muutokset voivat olla periytyviä (niin sanottuja sukusoluvariaatioita) tai ne voivat ilmaantua ihmisen elämän aikana (somaattisia variaatioita). Pan-Cancer-hankkeessa tutkittiin molempien tyyppisiä muutoksia syöpäsolujen DNA:ssa. Tutkijat tutkivat säätelykohtia (genomin alueita, jotka vaikuttavat muiden geenien toimintaan), ei-koodaavaa RNA:ta (molekyylejä, joilla voi olla tehtäviä, kuten geenien ilmentymisen sääteleminen) ja laajamittaisia rakenteellisia muutoksia genomissa.

Miksi Pan-Cancer-hanketta tarvittiin?

Pan-Cancer-hankkeessa on kyse laajimmasta ja kattavimmasta syövän genomien analyysistä tähän mennessä. Jotta voitaisiin ymmärtää monimutkaisia muutoksia genomissa, jotka voivat johtaa syövän kehittymiseen, tarvittiin valtava määrä tietoa. Tämä voitiin saavuttaa vain tekemällä yhteistyötä ja jakamalla tietoja. Hankkeessa analysoitiin lähes kaikki sellaiset syöpägenomit eri puolilta maailmaa, jotka olivat julkisesti saatavilla hankkeen alkaessa.

Mitkä olivat johtavia laitoksia?

Pan-Cancer-projekti oli yhteistyöhanke, johon osallistui yli 1300 tutkijaa ja kliinikkoa 37 maasta ja yli 70 laitoksesta. Tieteelliseen ohjauskomiteaan kuului edustajia viidestä johtavasta laitoksesta: Euroopan molekyylibiologian laboratoriosta, Ontarion syöpätutkimusinstituutista, MIT:n ja Harvardin Broad-instituutista, Wellcome Sanger -instituutista ja Kalifornian yliopistosta Santa Cruzissa.

Mitä syöpiä tutkittiin?

Pan-Cancer-hankkeessa tutkittiin 38:aa erilaista kasvaintyyppiä, jotka saatiin yli 2658:lta luovuttajalta. Tutkimuksessa oli mukana mm:

• Keskushermoston (CNS) syöpä (glioblastooma, medulloblastooma, oligodendrogliooma, pilosyyttinen astrosytooma, ja pahanlaatuinen melanooma)

• ihosyöpä

• sappisyöpä

• virtsasyöpä

• Paksusuolen syöpä

• Ruokatorven syöpä

• Maksasyöpä

• Kkeuhkosyöpä (hepatosellulaarinen syöpä, yhdistetty hepatosellulaarinen karsinooma/suolikanavan karsinooma, fibrolamellulaarinen hepatosellulaarinen karsinooma, adenokarsinooma, adenokarsinooma in situ, limainen adenokarsinooma, levyepiteelisolusyöpä; basaloidinen okasolusyöpä

• Haimasyöpä (adenokarsinooma, okasolusyöpä, limakalvoinen adenokarsinooma, okasolusyöpä, neuroendokriininen karsinooma)

• Edurauhassyöpä

• Vatsasyöpä

• Kilpirauhassyöpä

• Luusyöpä (osteoblastooma, osteofibroottinen dysplasia, kondroblastooma, chrondromyxoidinen fibrooma, adamantinooma, chordooma, osteosarkooma, leiomyosarkooma, liposarkooma)

• Kohdunkaulan syöpä (adenokarsinooma, levyepiteelikarsinooma)

• Pään/kaulan syöpä

• Munuaissyöpä (adenokarsinooma, kromofobinen tyyppi; adenokarsinooma, kirkassolutyyppi; adenokarsinooma, papillaarinen tyyppi)

• Lymfaattiset syövät (Burkittin syöpä, diffuusi suurisoluinen B-syöpä, follikulaarinen syöpä, marginaalivyöhykkeen syöpä, elinsiirron jälkeinen, krooninen lymfaattinen leukemia)

• Myelosyövät (akuutti myelooinen leukemia, krooninen myelomonosyyttinen leukemia, myelodysplastinen oireyhtymä, jossa on rengasmaisia sideroblasteja, essentiaalinen trombosytemia, polycythaemia vera, myelofibroosi)

• Munasarjasyöpä

• Munasyöpä

• Rintasyöpä (infiltroiva kanavakarsinooma, medullaarinen karsinooma, mykiömäinen adenokarsinooma, kanavan mikropapillaarinen karsinooma, lobulaarinen karsinooma)

Mitä teknisiä vaikeuksia aineiston analysoinnissa oli?

Kokonaisaineisto, joka sisälsi yli 5000 genomia 2658 luovuttajalta (kaksi näytettä per luovuttaja: yksi syövästä ja yksi terveestä solusta), tuotti 800 teratavua dataa. Laskennat suoritettiin pilvipalvelussa tai eri laitosten tarjoamissa korkean suorituskyvyn laskentaklustereissa. Tämän jälkeen tietokokonaisuuksia yhdistettiin, jotta yhdistetyllä datalla voitiin tehdä erityisiä tutkimuksia.

Mistä data tuli?

Kaikki Pan-Cancer-hankkeessa käytetyt genomit oli aiemmin kerätty muihin hankkeisiin. Tutkijat käsittelivät 2658 luovuttajan koko genomitietoja 48 syöpäprojektista eri puolilta maailmaa.

Mikä on Pan-Cancer-hankkeen tärkein tulos?

Pan-Cancer-hankkeessa tutkittiin syövässä esiintyvien DNA-muutosten luonnetta ja seurauksia koko genomissa sekä proteiineja koodaavista geeneistä että DNA:n alueilta, jotka eivät koodaa proteiineja. Tämä tekee Pan-Cancer-hankkeesta kattavimman tähän mennessä tehdyn analyysin syöpägenomien ei-koodaavista alueista.

Tärkein havainto on, että syöpägenomi on rajallinen ja tunnettavissa, mutta valtavan monimutkainen. Yhdistämällä koko syöpägenomin sekvensointi ja joukko analyysityökaluja on mahdollista luonnehtia jokainen syövässä havaittu geneettinen muutos. Tämä sisältää kaikki prosessit, jotka ovat synnyttäneet nämä muutokset, kaikki biologiset reitit, joihin muutokset ovat vaikuttaneet, alun perin muuttuneiden solujen tyypit ja jopa syövän elämänhistorian avaintapahtumien järjestyksen.

Mitä muuta Pan-Cancer-hanke on paljastanut?

Tulosten ensimmäinen aalto on julkaistu yli 20 tieteellisessä julkaisussa Nature-julkaisussa ja siihen kuuluvissa lehdissä. Tieteellisiä kohokohtia ovat:

• EMBL:n tutkijat esittelevät työkalun genomitiedon laajamittaiseen analyysiin pilvilaskennan avulla.Lisää täällä.

• EMBL-ryhmän johtaja Jan Korbel käsittelee haasteita, jotka liittyvät työskentelyyn yli kansallisten rajojen ulottuvien tietokokonaisuuksien kanssa. Lisää täällä.

• Tutkijat, mukaan lukien EMBL-EBI:n tutkijat, ovat luoneet suurimman ja kattavimman luettelon syöpäspesifisistä RNA-muutoksista, mikä paljastaa uusia oivalluksia syövän genomista. Lisää täällä.

• Koko syöpägenomien analyysi antoi keskeisiä tietoja syövän geneettisistä ajureista. Lisää täällä.

• Tutkijat ovat havainneet, että massiiviset genomin uudelleenjärjestelyt, joita tapahtuu kromotripsiksi kutsutussa prosessissa, ovat paljon yleisempiä kaikissa syövissä kuin aiemmin luultiin. Kromotripsis (tai ”kromosomien murskautuminen”) on mutaatioprosessi, jossa kromosomin suurilla osuuksilla tapahtuu suuria genomisia uudelleenjärjestelyjä yhdessä katastrofaalisessa tapahtumassa. Täydellinen ymmärrys siitä, miten nämä muutokset ohjaavat syövän genomin evoluutiota ja mitkä molekyylimekanismit osallistuvat niiden syntyyn, on tärkeä askel kohti syövän genomin evoluution ymmärtämistä. Lisää täällä.

• Tutkijat havaitsivat kasvainten etenemistä analysoimalla, että monien syöpien varhaisissa mutaatiomalleissa on tyypillinen, ennustettava lopputulos. He havaitsivat myös, että syövän etenemistä ohjaavat mutaatiot tapahtuvat vuosia tai jopa vuosikymmeniä ennen diagnoosia. Lisää täällä.

Miten tulokset auttavat syöpätutkimusta?

Pan-Cancer-hankkeessa on luotu valtava resurssi tiedeyhteisölle; resurssi, joka tukee analyysimenetelmien jatkuvaa kehittämistä, tarjoaa testauskentän uusille ajatuksille syövän kehityksestä ja toimii vertailukohtana tulevien sekvensointitutkimusten vertailussa.

Pan-Cancer-tiedot ovat laajemman tutkijayhteisön käytettävissä, ja ne auttavat nopeuttamaan uusia löytöjä. Ajan mittaan nämä löydöt johtavat syövän parempaan diagnosointiin, hallintaan ja hoitoon.

Hankkeessa tuotettu analyysityökalupaketti on luovutettu tiedeyhteisöille ja kliinisille yhteisöille, ja se on vapaasti käytettävissä ja edelleen kehitettävissä – tämä on tärkeää, koska datan analyysi on ollut merkittävä este syöpägenomien sekvensoinnin saatavuuden parantamiselle. Myös raa’at sekvensointitiedot ja myöhemmät analyysit ovat avoinna yhteisölle, ja niitä valvotaan asianmukaisesti osallistujien yksityisyyden suojaamiseksi.

Miten Pan-Cancer-hanke auttaa syöpäpotilaita?

Pan-Cancer-hankkeen tulokset mahdollistavat tulevaisuudessa yksilöllisemmän lääketieteen, kun potilaan syövän kliininen koko genomin sekvensointi yleistyy. Tämä tarkoittaa muun muassa kasvaintyypin tarkkaa diagnosointia, parempaa kliinisen lopputuloksen ennustamista ja kykyä valita potilaalle optimaalinen hoito.

Pan-Cancer-tutkijat ovat kehittäneet menetelmän, jolla saadaan selville, mistä syöpä on peräisin (”alkuperäsolu”) potilailla, joilla sitä ei ole voitu tunnistaa tavanomaisilla diagnoosimenetelmillä. Tämä voi vaikuttaa syövän diagnosointiin ja hoitoon tulevaisuudessa.

Tutkimuksen ansiosta tutkijat voivat nyt tunnistaa perimässä mutaatioita, jotka ovat tapahtuneet vuosia tai joskus jopa vuosikymmeniä ennen kasvaimen ilmaantumista, minkä ansiosta tutkijat voivat selvittää kasvainten iän ja keskeiset genomivaiheet, joita ne läpäisevät. Näin voidaan määrittää varhaisimmat muutokset monien syöpätyyppien kehityksessä, ja näin voidaan kehittää uusia strategioita kasvainten diagnosoimiseksi tai niihin puuttumiseksi varhaisemmissa vaiheissa. Emme ole vielä perillä, mutta tämä on tavoite.

Tähän asti tutkijat ovat tarkastelleet lähinnä syövän genomin osaa, joka koodaa proteiineja, ja jättäneet 99 prosenttia genomista tutkimatta. Pan-Cancer-hanke on täyttänyt aukkoja tietämyksessämme siitä, mikä syövän taustalla on. Vähintään yksi aiheuttava geneettinen muutos löytyi yli 95 prosentista kaikista tutkimukseen osallistuneista syövistä, ja monissa yksittäisissä kasvaimissa tunnistettiin 5-10 tai useampia aiheuttajamutaatioita. Tämä tieto auttaa meitä löytämään parempia diagnoosimenetelmiä, koska aiheuttavat mutaatiot määräävät, minkä tyyppinen kasvain kehittyy. Ne voivat myös viitata hyödyllisiin lääkekohteisiin tulevia hoitoja varten. Tutkijoiden päätavoitteena on tunnistaa minkä tahansa potilaan kohdalla kaikki erityiset mutaatiot, jotka aiheuttavat hänen syöpänsä.

Tutkijat ovat osana hanketta kuvanneet monia uusia prosesseja, jotka synnyttävät mutaatioita syövän genomissa. Nämä prosessit jättävät genomiin erottuvia ”mutaatiojälkiä”, ja nämä jäljet voivat antaa vihjeitä siitä, mikä on saattanut aiheuttaa syövän. Esimerkiksi elintavoille altistuminen, kuten tupakointi tai auringonotto, voi aiheuttaa hyvin erottuvia mutaatiokuvioita; samoin perinnölliset syöpäsairaudet voivat johtaa erottuviin mutaatiokuvioihin. Nämä allekirjoitukset voidaan lukea potilaan syöpägenomista ja verrata tässä hankkeessa tunnistettujen allekirjoitusten luetteloon.

Syöpäbiologiasta odotetaan saatavan lisää tietoa Pan-Cancer-tietojen ja niihin liittyvien ohjelmistotyökalujen avulla, jotka on annettu maailmanlaajuisen syöpätutkimusyhteisön käyttöön.