Keskustelu
NEC:t 3. asteen syöpätaudit ovat hyvin harvinaisia kasvaimia, ja niiden ilmaantuvuus on 2-1 000 000 asukasta vuodessa (Ahlman ym. 2008, Yao ym. 2008). Ne edustavat vain 5-10 % neuroendokriinisistä kasvaimista (Nilsson ym. 2006, Bettini ym. 2008). Tämä sarja on ensimmäinen, joka viittaa FOLFIRI-hoidon mahdolliseen tehoon toisen linjan solunsalpaajahoitona potilailla, joilla on ruoansulatuskanavan 3. asteen NEC-tauti. Tässä monosentrisessä retrospektiivisessä tutkimuksessa 31 %:lla potilaista saatiin TAI, ja taudin hallintaaste oli 62 %. Etenemisvapaan elossaolon mediaani oli 4 kuukautta ja kokonaiselossaoloajan mediaani 18 kuukautta. Suhteellisen suurella osalla potilaista (32 %, n=6) katsottiin olevan maksan primaarikasvain, kuten Hainsworth ym. (2006) aiemmin kuvailivat. Tämä voi johtua siitä, että kemoterapia oli aloitettava nopeasti ilman primaarikasvaimen perusteellista etsintää.
Etoposidi-sisplatiinia sisältävä ensilinjan solunsalpaajahoito on NEC:n 3. asteen vakiohoito, mutta tiedot mahdollisesti tehokkaista toisen linjan hoidoista puuttuvat (Nilsson ym. 2006, Ahlman ym. 2008, Strosberg ym. 2010). Irinotekaanin teho osoitettiin kolorektaalisyövässä, mutta siinä oli kaksi annosta rajoittavaa toksisuutta, myöhäinen ripuli ja kuumeinen neutropenia (Cunningham ym. 1998, Rougier ym. 1998). Tämän lääkkeen kaksi pääasiallista metaboliareittiä tapahtuvat pääasiassa maksassa; antaminen potilaille, joilla on maksan toimintahäiriö, on edelleen ongelma, ja bilirubiinin kokonaispitoisuuden on osoitettu ennustavan vakavan neutropenian todennäköisyyttä (Mathijssen ym. 2001, Raymond ym. 2002). Sitä vastoin irinotekaani- tai topotekaanipohjaiset hoidot ovat osoittautuneet tehokkaiksi keuhkosyövässä, erityisesti pienisoluisessa keuhkosyövässä, jolla on joitakin yhtäläisyyksiä PEDC:n kanssa. Laajassa satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 154 potilasta, joilla oli laajalle levinnyt pienisoluinen keuhkosyöpä, irinotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmällä saavutettiin parempi kokonaiselossaoloaika kuin etoposidin ja sisplatiinin yhdistelmällä (Langer 2001a, Noda ym. 2002). Lisäksi suonensisäinen topotekaani on tällä hetkellä toisen linjan lääke pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville potilaille (O’Brien ym. 2007). Ranskalaisessa sarjassa, johon kuului 20 potilasta, joilla oli pahanlaatuinen haiman hyvin erilaistunut NET, ja joita hoidettiin ensilinjassa, FOLFIRI-hoito ei osoittanut merkittävää antitumoraalista tehoa ensilinjan hoitona, sillä kasvaimen kontrolliaste oli 75 % 6 kuukauden kohdalla ja vain yksi OR (Brixi-Benmansour ym. 2011). Tutkimuksessamme 20 potilasta 39:stä ei kelpuuttanut FOLFIRI-hoitoa toisen linjan hoitona huonon yleistilan tai vaikean kolestaasin vuoksi, joka johtui merkittävästä maksan osallistumisesta. Nämä kaksi vasta-aihetta eivät ole harvinaisia potilailla, joilla on ruoansulatuskanavan NEC-luokan 3 taudin aggressiivisuuden vuoksi. Samoin tämä selittää tarpeen pienentää annosta ensimmäisen irinotekaani-infuusion yhteydessä viidellä potilaalla 19:stä.
Koko populaatiomme kokonaiselossaoloajan mediaani (14 kuukautta) on yhdenmukainen aiempien raporttien kanssa etoposidi-platina-yhdistelmän tehosta (Moertel ym. 1991, Mitry ym. 1999). Sarjassamme FOLFIRI-hoitoon soveltumattomien potilaiden kokonaiselossaoloaika oli lyhyt (6,8 kuukautta), mikä johtui taudin vaikeusasteesta, joka esti toisen linjan hoidon antamisen. Sen sijaan FOLFIRI-hoitoa saaneiden potilaiden kokonaiselossaoloaika oli ehdottomasti rohkaiseva (18 kuukautta). Tämän tuloksen ja lyhyen etenemisvapaan elossaoloajan (4 kuukautta) välinen ristiriita saattaa kuitenkin vaikuttaa hieman yllättävältä. Yksi hypoteesi on, että sen jälkeen, kun FOLFIRI-hoito on lopetettu etenemisen yhteydessä, monet potilaat pysyvät hyväksyttävässä kunnossa ja voivat hyötyä myöhemmästä antitumoraalisesta hoidosta. Muuten näillä potilailla on todennäköisesti suotuisa luonnollinen taudinkulku ja kasvaimen hidas kasvu.
Seitsemän potilasta 19:stä, jotka pystyivät saamaan FOLFIRI-hoitoa, sai OR:n (osuus: 31 %) ja kuusi SD:n (osuus: 31 %). Taudinhallintaprosentti (62 %) vaikutti lupaavalta, kun tiedetään, että tämän kasvaintyypin potilailla yleistila heikkenee yleensä nopeasti ensilinjan kemoterapian epäonnistumisen jälkeen. Lisäksi seitsemän potilasta saavutti OR:n tai SD:n (taudinkontrolliaste 57 %), kun heillä oli kasvaimen eteneminen etoposidi-platina-yhdistelmähoidon aikana.
Viime aikoina raportoitiin lupaavista tuloksista, joissa käytettiin temotsolomidipohjaista solunsalpaajahoitoa (yksinään tai yhdistelmänä kapesitabiinin ± bevasitsumabin kanssa) toisen linjan hoitona 25:llä potilaalla, joilla oli 3. asteen NEC-oireyhtymiä (Welin ym. 2011). Vasteiden määrä oli melko samanlainen kuin meidän tutkimuksessamme: yksi täydellinen vaste ja seitsemän osittaista vastetta (kokonaisvasteiden määrä 33 %) ja etenemisvapaa elossaoloajan mediaani 6 kuukautta. Eloonjäämisajan mediaani alkuperäisestä diagnoosista oli 22 kuukautta (22-42). On mahdollista, että tämä parempi tulos johtui hyvässä kunnossa olevien potilaiden valikoitumisesta. Lisäksi näistä 25 potilaasta 14:llä oli positiivinen SRS, ja 12:lla oli NEC-luokka 3 ja Ki-67-indeksi 21-30 prosenttia. Nämä kaksi ominaisuutta liittyvät yleensä parempaan ennusteeseen (Welin ym. 2011). Sarjassamme toisen linjan hoidossa hoidetuista 19 potilaasta 13:lla potilaalla Ki-67-indeksi oli >30 % (68 %), viidellä (26 %) ECOG-suorituskykystatus oli 2, ja vain kaksi SRS:ää oli positiivinen 10:stä tehdystä tutkimuksesta.
Tärkeimmät haittavaikutukset olivat neutropenia ja ripuli (asteet 3 – 4, 32 %:lla), jotka olivat samankaltaisia kuin paksusuolensyöpäpotilailla, jotka saivat FOLFIRI-valmistetta (Cunningham ym. 1998, Rougier ym. 1998). Vaikka sarjassamme ei esiintynyt toksisia kuolemantapauksia, näiden toksisuuksien huolellinen hallinta edellyttää annoksen mukauttamista ja/tai G-CSF:n helppoa käyttöä. Vain yksi potilas keskeytti tämän hoito-ohjelman toistuvan asteen 3-4 neutropenian vuoksi.
Tutkimuksemme on ensimmäinen raportti FOLFIRI-hoito-ohjelman antitumoraalisesta aktiivisuudesta ja toteuttamiskelpoisuudesta toisen linjan solunsalpaajahoitona potilailla, joilla oli asteen 3 neutropenia ja hyväksyttävä yleiskunto ilman vaikeaa kolestaasia. Näiden tulosten esittämisen jälkeen ranskalaiset ohjeet ovat sisällyttäneet tämän hoitomuodon vaihtoehtona etoposidi-platina-yhdistelmän epäonnistumisen jälkeen (http://www.snfge.asso.fr). FOLFIRI-hoitoa olisi nyt testattava prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa.