Frontiers in Oncology

Introduction

Vaihtelevia gynekologisia ja lisääntymiseen liittyviä potilashistoriallisia tekijöitä on yhdistetty lisääntyneisiin rintasyöpäriskeihin ja -ennusteisiin (1, 2). Monimutkaiset lisääntymistekijät ovat edelleen merkittäviä rintasyöpäriskiä määrittäviä tekijöitä: rintasyöpäriski näyttää olevan ohimenevästi korkeampi synnytyksen jälkeisinä ensimmäisinä vuosina, mutta vähenee sen jälkeen pitkäksi aikaa (3, 4). On ehdotettu, että riskin alkuvaiheen suureneminen voi johtua hormonaalisista ärsykkeistä, jotka johtavat proinflammatoriseen aktivaatioon ja muutoksiin kasvainten mikroympäristöissä (5, 6).

Viimeaikaiset havainnot ovat myös viitanneet siihen, että raskauteen liittyvät vaikutukset rintasyövän ilmaantuvuuteen ja ennusteeseen voivat vaihdella rintasyövän alatyypeittäin eri rintasyövän alalajeissa (7-9). Viisi luontaista rintasyövän alatyyppiä, jotka on luokiteltu niiden immunohistokemiallisten (IHC) korvikkeiden mukaan käyttäen Euroopan lääketieteellisen onkologiyhdistyksen (ESMO) vuoden 2015 varhaisen rintasyövän kliinisen käytännön ohjeita, eroavat toisistaan sekä molekyylirakenteeltaan että potilaiden ennusteiltaan (10-12). Vaikka näyttö potilaan lisääntymishistorian ennusteellisesta merkityksestä on vasta kehittymässä, on käynyt selväksi, että lisääntymiseen liittyvät riskitekijät eroavat rintasyövän alatyyppien välillä (13-15). Erityisesti rekisteri- ja väestöpohjaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että korkea pariteetti on epäsuotuisa ennustetekijä luminaalisissa alatyypeissä ja kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä (TNBC); rintasyövän alatyypin määritelmä on kuitenkin vaihdellut, ja prospektiivisia tutkimuksia on tehty vain vähän (7, 9, 13, 15, 16).

Lisäksi, vaikka rintasyövän eloonjäämistä ja kuolleisuutta on tutkittu hyvin (17, 18), on tehty vain vähän prospektiivisia tutkimuksia, joissa raportoidaan rintasyöpäspesifistä pitkän aikavälin eloonjäämisestä (BCSS) kunkin rintasyövän molekyylisen alatyypin osalta käyttäen todellisia tietoja. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli siksi arvioida alatyyppikohtaisia pitkäaikaistuloksia ja lisääntymisanamneesin merkitystä mahdollisina ennustetekijöinä potilailla, joilla on diagnosoitu varhainen rintasyöpä.

Aineisto ja menetelmät

Prospektiivinen potilasaineisto kerättiin Oulun yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2003-2013. Kaikilla osallistujilla (N = 594) oli diagnosoitu varhainen, invasiivinen rintasyöpä ja he olivat saaneet hoitoa Oulun yliopistollisessa sairaalassa (taulukko 1). Potilaat, joilla oli aiempi rintasyöpädiagnoosi tai etäpesäkkeitä diagnoosin tekohetkellä, jätettiin pois.

Näiden ennustetekijöiden arviot määritettiin alkuperäisen diagnoosin yhteydessä akkreditoidussa Oulun yliopistollisen sairaalan patologian laboratoriossa osana rutiinidiagnostiikkaa. Tämän perusteella kasvaimet luokiteltiin viiteen luontaiseen alatyyppiin ESMO:n varhaisen rintasyövän kliinisen käytännön ohjeiden (12) mukaisesti. Luminaali A:n kaltaiset karsinoomat ekspressoivat sekä estrogeenireseptoreita (ER) että progesteronireseptoreita (PR), mutta HER2:ta ei yliekspressoitu ja Ki-67:ää ekspressoitiin <15 %:ssa niiden soluista. Luminaali B:n kaltaiset (HER2-negatiiviset) karsinoomat olivat myös ER-positiivisia ja HER2-negatiivisia, mutta niissä oli joko Ki-67-ekspressiota >15 %:ssa soluista tai ne olivat PR-negatiivisia. Luminaalisen B:n kaltaiset (HER2-positiiviset) karsinoomat ilmaisivat edelleen ER:ää, mutta ne myös yliekspressoivat HER2:ta. TNBC-kasvaimet määriteltiin kasvaimiksi, jotka eivät ilmentäneet ER:ää, PR:ää tai HER2:ta. HER2-positiiviset (ei-luminaaliset) tapaukset yliekspressoivat HER2:ta, mutta eivät ilmentäneet ER:ää tai PR:ää. Taulukossa 2 esitetään yksityiskohtaisesti tutkimuskohortissamme esiintyneet alatyypit.

Histopatologia arvioitiin nykyisten WHO-luokitusten mukaan, ja kasvaimen vaihe arvioitiin TNM-luokitusten mukaan (19). ER:n, PR:n ja Ki-67:n ilmentymät arvioitiin aiemmin kuvatuilla IHC-menetelmillä (20). HER2-ekspressio arvioitiin sitten IHC:llä ja kromogeenisella in situ -hybridisaatiolla (CISH) mahdollisten positiivisten tulosten vahvistamiseksi. Kaikki näytteet, joissa CISH:n mukaan oli positiivinen tulos kuusi tai enemmän geenikopioita, katsottiin HER2-positiivisiksi (21).

Statistiset analyysit

Statistiset analyysit tehtiin SPSS Statistics -ohjelmiston versiolla 25.0 for Mac (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Eloonjäämistä analysoitiin Kaplan-Meierin käyrien ja log-rank-testin avulla. BCSS laskettiin kirurgisen kasvaimen poiston päivämäärästä rintasyöpään liittyvän kuoleman ajankohtaan. Ennustavat tekijät muotoiltiin uudelleen kaksiluokkaisiksi muuttujiksi analyysejä varten. Pariteetin vaikutusta eloonjäämiseen arvioitiin käyttämällä raja-arvona viittä synnytystä. Monimuuttuja-analyysit tehtiin käyttäen Coxin monimuuttuja-regressioanalyysejä (yhteismuuttujina olivat kasvaimen koko ja solmukohdan status); kasvaimen koko arvioitiin joko T1:ksi tai T2-4:ksi ja solmukohdan status luokiteltiin joko N0:ksi tai N1-3:ksi. Ryhmien vertailuun käytettiin ristiintaulukointia ja merkitsevyyden määrittämiseen soveltuvin osin Pearsonin kaksipuolista Khiin neliö -testiä tai Fisherin tarkkaa testiä. Jatkuvia muuttujia arvioitiin Mann Whitneyn U-testillä tai Pearsonin korrelaatiotestillä. P-arvoja < 0,05 pidettiin merkitsevinä.

Tulokset

Kliiniset ominaisuudet

Keskimääräinen seuranta-aika oli 102 kuukautta (vaihteluväli 2-186). Seurannan aikana 34 potilaalla (5,7 %) diagnosoitiin paikallinen uusiutuminen ja 60 potilaalla (10,1 %) etämetastaasit. Yleisin yksittäinen etäpesäke oli luustossa (17 potilasta, 2,9 %), mutta usean paikan etäpesäke oli yleisin (24 potilasta, 4,0 %). Potilaista 88:lla (14,8 %) oli kasvaimessa ER- ja PR- fenotyyppi, 58:lla (9,8 %) ER+ ja PR-, 4:llä (0,7 %) ER- ja PR+ ja 444:llä (74,7 %) ER- ja PR- fenotyyppi. Kaikkiaan 347 (58,4 %) potilaista sai adjuvantti-sytostaattihoitoa (taulukko 3). Adjuvantti-sytostaattihoitoa annettiin vähiten potilaille, joiden alatyyppi oli luminaalinen A (97 potilasta, 35,8 %). 130 (67,7 %) luminaalisen B:n kaltaista (HER2-negatiivista) potilasta sai adjuvanttia solunsalpaajahoitoa, ja esiintymistiheys oli vieläkin suurempi potilailla, joilla oli HER2:n yliekspressio alatyyppi (27 potilasta, 100 %), luminaalisen B:n kaltainen (HER2-positiivinen) alatyyppi (30 potilasta, 90,9 %) ja triplanegatiivinen alatyyppi (57 potilasta, 90,5 %). Alatyyppijakauma (taulukko 2) vaihteli ikäryhmittäin. Potilailla ≤ 40 vuotta yleisin alatyyppi oli TNBC, kun taas molemmissa vanhemmissa ikäryhmissä (41-74 ja ≥ 75) yleisin alatyyppi oli luminaalinen A-tyyppinen alatyyppi (taulukko 4). Pariteetti kirjattiin varhaisen rintasyövän diagnoosin alkuhetkellä. Vaikka mediaani oli 2 (vaihteluväli 0-12), 41 potilaalla oli ≥ 5 synnytystä. Eniten nulliparisia naisia (18,5 %) oli HER2-positiivista (ei-luminaalista) rintasyöpää sairastavien potilaiden joukossa. Nämä tulokset on esitetty yksityiskohtaisesti taulukossa 1.

Selviytyminen ja pariteetti

≥5 synnytystä oli optimaalinen raja-arvo BCSS:n ennustajana. Kaiken kaikkiaan ≥5 synnytystä liittyi huonoon BCSS-arvoon (P = 0,0020) yksimuuttuja-analyyseissä; tätä tulosta ei kuitenkaan vahvistettu monimuuttuja-analyyseissä (kuva 1). Kun alatyyppejä arvioitiin erikseen, korkea pariteetti korreloi merkitsevästi huonon BCSS:n kanssa vain luminaalisen B:n kaltaisissa (HER2-negatiivisissa) syövissä (log-rank P = 0,00074). Tämä määritettiin käyttämällä monimuuttuja-analyysiä (HR = 2,63; 95 % CI = 1,04-6,62; P = 0,040), johon sisältyivät kasvaimen koko (T1 vs. T2-4; HR = 2,98; 95 % CI = 1,27-6,99; P = 0,012) ja solmukohdan status (N0 vs. N1-3; HR = 5,21; 95 % CI = 1,70-16,0; P = 0,0039) (taulukko 5). Kun ikä rintasyövän puhkeamishetkellä (jatkuva muuttuja) sisällytettiin Coxin regressiomalliin yhdessä pariteetin kanssa, ≥ 5 synnytystä oli edelleen itsenäinen ennustetekijä, jonka HR oli 3,45 (95 % CI 1,62-7,38; P = 0,001), kun taas ikä ei ollut merkitsevä, jonka HR oli 0,98 (95 % CI 0,96-1,01; P = 0,22). BCSS:ssä ei ollut eroa, kun verrattiin parous- ja nulliparous-naisia (P = 0,991).

Synnytysten ja kliinispatologisten ominaisuuksien väliset yhteydet

Korkea pariteetti (≥5 synnytystä) ennen alkuperäistä rintasyöpädiagnoosia oli yhteydessä imusolmukemetastaasien esiintymiseen koko kohortin analyysissä (P = 0,0020), mutta ei silloin, kun alatyyppejä arvioitiin erikseen. Kaiken kaikkiaan 24,4 %:lla potilaista, joilla oli ≥ 5 synnytystä, oli etäpesäkkeen uusiutuminen seuranta-aikana, kun taas ryhmässä, jossa oli ≤ 4 synnytystä, vastaava luku oli 9,91 % (P = 0,0090). Synnytysten määrä ei ollut yhteydessä T-luokkaan, asteeseen, Ki-67-ekspressioon, alatyyppiin, HER2-, ER- tai PR-ekspressioon tai kahdenvälisen tai multifokaalisen rintasyövän esiintymiseen. Synnytysten absoluuttinen määrä korreloi rintasyövän puhkeamisiän kanssa (P = 0,000078; korrelaatiokerroin 0,170).

Selviytyminen ja alatyypit

Kokonaisuutena arvioitu viiden ja kymmenen vuoden BCSS oli 95,8 % ja 91,4 % (taulukko 6). Pisimmät arvioidut 5- ja 10 vuoden BCSS-arvot havaittiin luminaalisen A-tyypin syövissä (99,6 % ja 97,9 %), kun taas huonoin 5 vuoden BCSS-arvo havaittiin TNBC-alaryhmässä (85,6 %) ja huonoin 10 vuoden BCSS-arvo luminaalisen B-tyypin (HER2-positiivinen) alaryhmässä (80,6 %). Kun alatyyppien BCSS-arvoja verrattiin keskenään, luminaalisen A:n kaltaisen alatyypin tulos oli suotuisampi kuin minkään muun alaryhmän (P < 0,005 kaikkien osalta). Emme havainneet muita tilastollisesti merkitseviä eroja BCSS:ssä alaryhmien välillä.

Keskustelu

Keräsimme ja analysoimme prospektiiviset tiedot 594 potilaasta, joilla oli invasiivinen varhainen rintasyöpä. IHC-surrogaattien avulla kasvaimet jaettiin viiteen molekulaariseen alatyyppiryhmään ESMO:n varhaisen rintasyövän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti. Erityisesti havaitsimme, että korkea pariteetti (≥5 synnytystä) ennusti huonoa BCSS-ennustetta, mutta vain luminaalisen B:n kaltaisissa (HER2-negatiivisissa) alatyypin kasvaimissa.

Edellisissä tutkimuksissa on esitetty, että pariteetti korreloi joko suotuisan tai epäsuotuisan rintasyövän ennusteen kanssa (2, 15, 16). Erityisesti korkea pariteetti on yhdistetty TNBC- ja luminaalisen alatyypin kasvainten huonoon ennusteeseen (7, 9, 13). Tutkimusten väliset eroavaisuudet voivat johtua heterogeenisesta potilasaineistosta, erilaisista alatyypin määritelmistä tai riippuvuudesta retrospektiivisistä rekisteripohjaisista tutkimuksista. Pariteettia itsenäisenä ennustetekijänä ei ole tutkittu prospektiivisesti käyttäen sisäisten alatyyppien nykyaikaisia määritelmiä. Tietojemme mukaan tämä tutkimus on ensimmäinen yhden laitoksen tutkimus, jossa käytetään todellista prospektiivista potilasaineistoa pariteetin arvioimiseksi BCSS:n ennustetekijänä.

Käytimme rintasyöpätapauksiemme alatyypittelyssä laajalti tunnustettuja ESMO 2015 -ohjeita. Siten käytettiin viittä alatyyppiä, jotka perustuivat niiden ER-, PR-, Ki-67- ja HER2-ekspressioon: luminaalisen A:n kaltainen, luminaalisen B:n kaltainen (HER2-negatiivinen), luminaalisen B:n kaltainen (HER2-positiivinen), TNBC ja HER2-positiivinen (ei-luminaalinen).

Vaikka aiemmin on raportoitu, että pariteetti liittyy rintasyövän alatyyppeihin eriytetysti – erityisesti parous-ikäiset naiset sairastavat todennäköisemmin TNBC:tä kuin luminaalisen A:n kaltaisia rintasyöpiä (22). Havaitsimme kuitenkin, että korkea pariteetti ennusti huonoa lopputulosta, kun kasvaimen koko ja solmukohdan status kontrolloitiin, mutta vain luminaalisen B-tyypin kaltaisissa (HER2-negatiivisissa) alatyypin syövissä. Tämä viittaa siihen, että pariteetilla voi olla biologisia vaikutuksia, jotka ulottuvat rintasyövän myöhempiin diagnooseihin ja sen etäpesäkkeisiin, erityisesti estrogeeniriippuvaisissa, nopeasti lisääntyvissä rintasyövissä. Toisaalta näyttää siltä, että neljä tai vähemmän synnytyksiä ei riitä aiheuttamaan tällaisia muutoksia. Vaikka kausaalisuuden arviointi kohorttiasetelmassa on aina vaikeaa, tämä havaittu yhteys korkeamman pariteetin ja huonomman BCSS:n välillä täyttää suurimman osan Bradford Hillin klassisista kausaalisuuskriteereistä (23).

Luminaali B:n kaltaiset rintasyövän alatyypit liittyvät suurempaan kasvaimen aggressiivisuuteen ja huomattavasti huonompaan ennusteeseen kuin luminaali A:n kaltaiset alatyypit (24-26). Positiivisesta ER-ekspressiostaan huolimatta luminaalisen B:n kaltaiset kasvaimet saattavat käyttää kasvussaan vaihtoehtoisia reittejä, koska niissä ei ilmene vastaavaa estrogeenin säätelemien geenien ilmentymistä (24). On ehdotettu, että ER-ekspressiolla on olennainen rooli pariteettiin liittyvissä muutoksissa, koska raskauden hormonaalinen ympäristö muuttaa rintarauhasen mikroympäristöä ja siten mahdollisesti stimuloi kasvua (27). On myös arveltu, että raskaus voi vaikuttaa merkittävästi ER-positiivisen kasvaimen etenemiseen (28). On uskottavaa, että tunnetut vaihtoehtoiset kasvureitit, kuten epidermisen kasvutekijän reseptorin ja PI3K/AKT/mTOR-reitit, ovat vastuussa huonon ennusteen ja korkean pariteetin välisestä yhteydestä luminaalisen B-tyypin (HER2-negatiivinen) rintasyövän alatyypin rintasyövissä (26).

Synnytyksen jälkeisen maitorauhasen involuution hypoteesissa esitetään, että solunulkoisessa matriksissa tapahtuu muutoksia kollageenin uudelleenmuodostuksen aktivoitumisen ja kollageenin fibrillarisen hajoamisen vuoksi (5, 29). Raskauden jälkeinen rintarauhasen mikroympäristö voi siten muuttua syöpää edistäväksi indusoimalla etäpesäkkeitä kollageenin, COX2:n ja haavan paranemisreittien kautta (5, 6). Lisäksi nämä etäpesäkkeitä edistävät muutokset rinnassa voivat olla läsnä vain tietyn ajanjakson ajan, sillä vain rintasyöpädiagnoosit 10 vuoden kuluessa viimeisestä synnytyksestä ovat osoittautuneet riippumattomaksi etämetastaasin ennustetekijäksi (30). Lisäksi solunulkoisen matriksin alatyyppikohtaiset muutokset voivat liittyä korkean pariteetin ja luminaalisen B-tyypin kaltaisten (HER2-negatiivisten) kasvainten ennusteiden väliseen suhteeseen. Esimerkiksi Bergamaschi ja muut (31) tutkivat solunulkoisen matriksin geeniprofiileja rintasyövässä ja pystyivät jakamaan potilaat erilaisiin ennusteryhmiin kasvainten geeniekspressioiden perusteella. Lisäksi histologisesti määriteltyjä rintasyövän alatyyppejä ei ollut yhtä paljon geeniekspressioryhmissä, mikä saattaa viitata siihen, että solunulkoinen matriisi erosi alatyyppien välillä. Bergamaschin ym. käyttämät histologiset alatyypit poikkesivat kuitenkin tässä tutkimuksessa käytetyistä alatyypeistä, joten ne eivät ole suoraan vertailukelpoisia.

Kaiken kaikkiaan havaitsimme prospektiivisessa kohortissamme erinomaisia pitkäaikaistuloksia, sillä 10 vuoden BCSS oli 91,4 %. Paras BCSS oli potilailla, joilla oli luminaalisen A-tyypin kaltaisia alatyypin kasvaimia, joista vain 2,1 % kuoli rintasyöpään 10 vuoden Kaplan-Meier-arviossamme. Tämä on yhdenmukaista molekulaarisia alatyyppijakoja hyödyntävän väestöpohjaisen tutkimuksen tulosten kanssa, joissa todettiin, että luminaalisen A:n kaltaisiin alatyyppeihin liittyi kaikista kasvaimen alatyypeistä alhaisin 10 vuoden kokonaiskuolleisuus, kun taas HER2-rikastettuun alatyyppiin liittyi korkein 10 vuoden kokonaiskuolleisuus (18). Vastaavasti Hennigs ja muut (17) raportoivat hiljattain laajasta prospektiivisesta yhden keskuksen tutkimuksesta, jossa arvioitiin ei-metastaattista rintasyöpää sairastavien potilaiden 5-vuotistuloksia; he havaitsivat, että potilailla, joilla oli luminaalisen A:n kaltainen alatyyppi (IHC-surrogaatti), oli paras ennuste kokonaiselossaolon, taudista vapaan eloonjäämisen, taudista vapaan eloonjäämisen ja suhteellisen elossaolon suhteen. Lisäksi, vaikka he arvioivat potilaita huomattavasti lyhyemmän seuranta-ajanjakson aikana kuin me, he ilmoittivat koko kohortin viiden vuoden suhteelliseksi käyttöiäksi (BCSS ei ilmoitettu) 94,7 %; tämä on samankaltainen kuin meidän tämänhetkinen havaintomme, jonka mukaan viiden vuoden BCSS oli 95,8 %. Samoin toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa, jonka tekivät Deniz ja muut (32), todettiin, että luminaalisen A-tyypin kaltaiset alatyypin syövät olivat suotuisimpia; he havaitsivat 5 vuoden BCSS:n olevan 96,5 %, kun se oli 99,6 %, kuten tässä tutkimuksessa. Lisäksi sekä Hennigs ym. että Deniz ym. havaitsivat, että TNBC-alatyypin viiden vuoden ennuste oli epäedullisin (OS 78,5 % ja BCSS 87,6 %) (17, 32). Tämä on yhdenmukainen havaintomme kanssa, jonka mukaan TNBC-alatyypillä oli huonoin 5 vuoden ennuste, BCSS 85,6 %. Mielenkiintoista oli kuitenkin havaita, että luminaalisen B-tyypin kaltaisilla (HER2-positiivisilla) alatyypin kasvaimilla oli huonoin 10 vuoden BCSS, 80,6 %, kun taas TNBC-alatyypin kasvaimilla 10 vuoden BCSS oli 83,9 %. Kaikissa näissä tutkimuksissa, kuten myös tässä tutkimuksessa, luminaalisen A-tyypin alatyypin kasvaimet olivat kuitenkin yleisimmin diagnosoituja (17, 18, 32).

Tässä tutkimuksessa on joitakin rajoituksia. Ensinnäkin määrittelimme molekulaariset alatyypit käyttämällä IHC-molekulaaristen alatyyppien korvikkeita geeniekspressioprofiloinnin sijaan, mikä saattaa johtaa joihinkin epätarkkuuksiin tiedoissa, koska IHC perustuu subjektiivisempaan arviointiin kuin geeniekspressioprofilointi. Kaikki IHC-menetelmämme on kuitenkin validoitu, mikä vähentää tätä huolta. Toinen rajoitus on se, että emme pystyneet keräämään tietoja joistakin mahdollisesti sekoittavista lisääntymistekijöistä, kuten iästä ensimmäisellä synnytyksellä, imetyshistoriasta, viimeisimmän synnytyksen ja rintasyövän puhkeamisen välisestä ajasta sekä suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden ja hormonikorvaushoidon käytöstä (15, 33-35). Kolmanneksi potilaiden määrä ja erityisesti rintasyöpään liittyvien kuolemantapausten määrä luminaalisen B:n kaltaista (HER2-negatiivista) syöpää sairastavilla potilailla oli melko vähäinen, 25. Näitä tuloksia on siksi arvioitava varovaisesti, ja ne on vahvistettava suuremmassa aineistossa. Tutkimuksellamme on kuitenkin useita vahvuuksia, kuten rintasyövän alatyyppien nykyaikainen määrittely ESMO:n varhaisen rintasyövän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti, alatyyppikohtaisen BCSS:n arviointi, 8,5 vuoden mediaaniseuranta-aika sekä nykyaikaisten hoitomenetelmien ja nykyaikaisen diagnostiikan käyttö yliopistosairaalassa. Lisäksi kaikki potilastietomme kerättiin ja tallennettiin luotettavasti.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että ≥5 synnytystä ennen rintasyövän diagnoosia ennusti huonoa BCSS:ää, mutta mielenkiintoisesti vain luminaalisen B-tyypin kaltaisissa (HER2-negatiivisissa) alatyypin kasvaimissa. Vaikka havaitsimme erinomaiset pitkän aikavälin rintasyöpäspesifiset kokonaistulokset, parhaan ennusteen omaavan alatyypin (luminaalisen A-tyypin kaltainen) ja huonoimman ennusteen omaavan alatyypin (luminaalisen B-tyypin HER2-positiivinen) 10 vuoden BCSS:n välillä oli 17,3 %:n absoluuttinen ero. Nämä alatyyppikohtaiset 10 vuoden BCSS-tulokset antavat tärkeää lisätietoa pitkän aikavälin tuloksista nykyaikaisilla hoitomenetelmillä. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin pariteetin ja yksittäisten molekulaaristen rintasyövän alatyyppien välisten ennusteellisten yhteyksien selvittämiseksi.

Aineiston saatavuutta koskeva lausunto

Tässä tutkimuksessa tuotetut tietokokonaisuudet ovat saatavissa pyynnöstä vastaavalta kirjoittajalta.

Eettistä lausuntoa koskeva lausunto

Tutkimus hyväksyttiin Pohjanmaan sairaanhoitopiirin Paikallisessa eettisessä toimikunnassa (114/2011) ja Sosiaali- ja terveysalan lupa- ja valvontavirastossa (D9580/05.01.00.06/2010). Kaikki tutkimukset toteutettiin Helsingin julistuksen periaatteiden ja hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti. Potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksensa tutkimukseen osallistumiseen. Tämän tutkimuksen tuloksia tukevat tiedot ovat saatavissa vastaavalta kirjoittajalta perustellusta pyynnöstä.

Author Contributions

AJ, NR ja PK keräsivät ja analysoivat tutkimusaineiston. Kaikki kirjoittajat osallistuivat artikkelin kirjoittamiseen ja ovat osallistuneet merkittävästi työhön, lukeneet käsikirjoituksen, todistivat aineiston ja sen tulkinnan pätevyyden ja oikeellisuuden sekä antoivat suostumuksensa sen toimittamiseen Frontier in Oncology -lehteen.

Rahoitus

Tutkimusta ovat tukeneet Suomen Syöpäsäätiö, Pohjois-Suomen Syöpäyhdistys, Vaaleanpunaisen nauhan yhdistys ry, Oulun yliopiston stipendisäätiö ja Lääketieteen säätiö.

Interintäristiriita

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Joitakin osia tästä tutkimuksesta esitettiin ESMO 2019 -kongressissa abstraktina.