Jefferson Airplane -yhtyeen akustisena spinoffina alkanut Hot Tuna keskittyi lopulta perustajajäsenten Jack Casadyn ja Jorma Kaukosen täysipäiväisesti ja nousi 1970-luvun suosituksi kiertueaktiksi. He olivat elinikäisiä ystäviä, sillä he varttuivat yhdessä Washingtonissa ja soittivat yhdessä The Triumphs -yhtyeessä. Lukion jälkeen kitaristi Kaukonen muutti hallituksen palveluksessa olevien vanhempiensa kanssa Filippiineille, mutta hän palasi Yhdysvaltoihin ajoissa psykedelian kynnyksellä, laskeutui San Franciscoon ja perusti Airplanen vuonna 1965. Basisti Casady liittyi mukaan pian tämän jälkeen, ja yhdessä he auttoivat johtamaan yhtyeen valtavaan menestykseen 60-luvun lopulla.
Hot Tuna – alun perin nimeltään Hot Sh*t, levy-yhtiönsä RCA:n harmiksi – alkoi hahmottua vuonna 1969, kun sekä Casady että Kaukonen olivat vielä Jefferson Airplanen aktiivisia jäseniä; itse asiassa heidän ensimmäiset esiintymisensä sijoittuivat Airplanen keikkojen väliin. Hot Tuna debytoi vuonna 1970 triona, jota täydensi huuliharpunsoittaja Will Scarlet (ja johon kuului ajoittain Airplanen jäseniä Marty Balin ja Spencer Dryden). Hot Tuna debytoi vuonna 1970 perinteistä bluesia ja ragtimea sisältävällä hillityllä LP:llä, joka nauhoitettiin livenä New Orleans Housessa New Orleansissa Berkeleyssa. Seuraavana vuonna ilmestyneellä rock-henkisemmällä albumilla First Pull Up, Then Pull Down he olivat jo mukana, ja heihin kuuluivat myös viulisti Papa John Creach, joka oli samanaikaisesti Airplanen täysiaikainen jäsen, ja rumpali Sammy Piazza. Miinus Scarlet, kolmas albumi, Burgers, ilmestyi vuonna 1972.
Vuoden 1974 The Phosphorescent Ratin ilmestyessä sekä Casady että Kaukonen olivat virallisesti eronneet Jefferson Airplanesta; tähän mennessä Airplaneen pysymisen valinnut Creach ei enää kuulunut yhtyeeseen. Vuoden 1975 America’s Choice -albumilla myös Piazza oli poissa, ja hänen tilalleen tuli rumpali Bob Steeler; Yellow Fever ilmestyi samana vuonna, ja Hoppkorv seurasi vuonna 1976. Keyboardisti Nick Buck tuli mukaan vuoden 1978 Double Dose -albumille, mutta Hot Tuna ilmoitti sittemmin hajoavansa ja päätti uransa ensimmäisen vaiheen vuoden 1979 Final Vinyl -albumilla.
Yhtyeen hajoamisen jälkeen Kaukonen julkaisi soolo-LP:n Jorma ja liittyi myöhemmin new wave -yhtye Vital Partsiin; Casady johti myös omaa new wave -yhtyettään SVT:tä. Vuonna 1984 molemmat palasivat juurilleen: Casady liittyi Airplane-kollegoidensa Balinin ja Paul Kantnerin kanssa KBC-yhtyeeseen, kun taas Kaukonen palasi alkuvuosiensa akustisen folkin ja bluesin pariin. Lopulta Casady ja Kaukonen soittivat kourallisen klubikeikkoja Hot Tuna -yhtyeen alaisuudessa ja muodostivat uudelleen konkreettisemmin vuonna 1986; vuoteen 1990 mennessä yhtyeen riveihin kuului myös laulaja/multi-instrumentalisti Michael Falzarano, joka oli monien varhaisten reunion-keikkojen veteraani.
Samana vuonna Hot Tuna julkaisi Pair a Dice Foundin, ensimmäisen kokoelman uutta studiomateriaalia yli vuosikymmeneen; sitä seurasi sarja live-julkaisuja, kuten vuoden 1992 Live at Sweetwater, vuoden 1997 Splashdown Two ja vuoden 1999 And Furthurmore….. Seuraavina vuosina Hot Tuna soitti edelleen useita live-keikkoja vuodessa eri kokoonpanoissa. RCA-vuosilta julkaistiin yhden levyn best-of Keep on Truckin’ vuonna 2006. Yhtyeen ensimmäinen studioalbumi 20 vuoteen, Steady as She Goes, joka äänitettiin Levon Helmin studiolla Woodstockissa, New Yorkissa, ja jonka tuotti Larry Campbell, julkaistiin Red House Recordsilla vuonna 2011.