IL-6 Pathway

Ras-välitteinen reitti, joka vaikuttaa SHC:n, GRB2:n (Growth Factor Receptor Bound protein-2, kasvutekijäreseptoriin sidottu proteiini-2) ja SOS1:n (Son of Sevenless-1) kautta virtaussuunnassa ylöspäin ja aktivoi MAP-kinaaseja virtaussuunnassa alaspäin, aktivoi transkriptiotekijöitä, kuten Elk1:n ja NF-IL-6:n (C/EBP-Beta), jotka voivat toimia omien tunnettujen vaste-elementtejensä välityksellä perimässä. Nämä tekijät ja muut transkriptiotekijät, kuten aktivoiva proteiini-1 ja SRF (Serum Response Factor), jotka reagoivat moniin erilaisiin signalointireitteihin, yhdistyvät säätelemään erilaisia monimutkaisia promoottoreita ja tehostajia, jotka reagoivat IL-6:een ja muihin signalointitekijöihin . JAK/STAT- ja Ras/MAP-kinaasireittien lisäksi IL-6 aktivoi myös PI3K:ta (fosfoinositidi-3-kinaasi). IL-6:n aktivoima PI3K/Akt/NF-KappaB-kaskadi toimii yhteistyössä IL-6:n maksimaalisen anti-apoptoottisen vaikutuksen aikaansaamiseksi TGF-Betaa (Transforming Growth Factor-Beta) vastaan. PI3K/Aktin anti-apoptoottinen mekanismi johtuu siitä, että Akt fosforyloi BCL2 (B-soluleukemia-2) -perheen BAD (BCL2 Associated Death Promoter) -jäsenen. Fosforyloitunut BAD liittyy sitten 14-3-3:een, joka eristää BAD:n BCLXL:stä ja edistää siten solujen selviytymistä. BCL2-perheen jäsenen säätelyä pidetään myös yhtenä STAT3:n anti-apoptoottisista mekanismeista, jonka on raportoitu kykenevän indusoimaan BCL2:ta pro-B-soluissa. Näin ollen molemmat IL-6:n välittämät anti-apoptoottiset signaalireitit lähentyvät todennäköisesti BCL2-perheen jäseniä, jotka voivat toimia kaspaasi3:n ylävirtaan. IL-6 estää myös TGF-Beta:n indusoiman kaspaasi3:n aktivaation. BCL2:n induktion lisäksi STAT3 voi suoraan säädellä p21:n transkriptiota, joka on mukana anti-apoptoosissa. IL-6-tyyppisen sytokiinisignalisaation lopettaminen tapahtuu tyrosiinifosfataasien, proteasomin ja JAK-kinaasin estäjien SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling), PIAS (Protein Inhibitors of Activated STATs) ja sytokiinireseptorien internalisaation kautta GP130:n kautta. Yksi IL-6:n tärkeimmistä vaikutuksista on APP-geenien (Acute-Phase Plasma Proteins) transkriptionaalinen aktivointi maksasoluissa. SHP2 toimii JAK/STAT-signaloinnin negatiivisena säätelijänä osittain alentamalla JAK-aktiivisuutta, mikä hillitsee epäsuorasti STAT3-riippuvaisten APP-geenien induktiota. IL-6 stimuloi useita leukosyyttityyppejä ja akuutin faasin proteiinien tuotantoa maksassa. Se on erityisen tärkeä indusoitaessa B-soluja erilaistumaan vasta-aineita muodostaviksi soluiksi (plasmasoluiksi). IL-6 vapautuu verenkiertoon, jossa se toimii hormonin tavoin indusoiden lipolyysiä ja rasvan hapettumista. Uudemmissa kokeissa on osoitettu, että IL-6-infuusio lisää glukoosin poistumista terveillä ihmisillä hyperinsulinaemisen euglykemiakampanjan aikana. Myotubien IL-6-hoito lisää rasvahappojen hapettumista, glukoosin perusottoa ja insuliinin stimuloimaa glukoosinottoa sekä GLUT4:n translokaatiota plasmakalvoon. Lisäksi IL-6 lisää nopeasti ja selvästi AMPK:ta (AMP-aktivoitu proteiinikinaasi), ja IL-6:n metaboliset vaikutukset kumoutuivat AMPK-dominantti negatiivisesti infektoiduissa soluissa. Lopuksi IL-6 välittää anti-inflammatorisia vaikutuksia stimuloimalla anti-inflammatoristen sytokiinien tuotantoa ja tukahduttamalla TNFα:n tuotantoa. Ehdotamme, että IL-6:lla ja muilla lihaksista peräisin olevilla sytokiineillä (myokiineillä) voi olla merkitystä tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä.