Influenssavirukset kuuluvat Orthomyxoviridae-heimoon, ja niillä on yksijuosteinen segmentoitu RNA-genomi. Influenssavirukset luokitellaan ydinproteiiniensa perusteella A-, B- ja C-tyyppeihin. A-tyypin virukset jaetaan edelleen niiden kuoriglykoproteiinien mukaan, joilla on hemagglutiniini- (HA) tai neuraminidaasiaktiivisuus (NA). Monille RNA-genomin omaaville viruksille on ominaista, että influenssavirusten mutaatioluvut ovat korkeita ja geneettinen uudelleenjärjestäytyminen (geneettisen materiaalin yhdistyminen ja uudelleenjärjestäytyminen) on yleistä, mikä johtaa HA- ja NA-antigeenien vaihtelevuuteen. A-influenssakantojen proteiinirakenteessa tapahtuu usein pieniä muutoksia (”antigeeninen ajelehtiminen”), minkä ansiosta virus voi aiheuttaa toistuvia influenssaepidemioita välttelemällä immuunijärjestelmän tunnistamista. Suuria muutoksia A-tyypin HA-antigeenissä (”antigeeninen siirtymä”) aiheuttaa eri A-influenssa-alatyypeistä peräisin oleva uudelleenlajittuminen, esimerkiksi eläimistä ja ihmisistä peräisin olevien alatyyppien välillä, ja harvinaisissa tapauksissa tällaiset siirtyneet virukset voivat johtaa kantoihin, jotka pystyvät aiheuttamaan laajoja alueellisia tai maailmanlaajuisia pandemiaepidemioita. Influenssa B- ja C-virukset vaikuttavat pääasiassa ihmisiin, kun taas influenssa A -virukset tarttuvat useisiin nisäkäs- ja lintulajeihin. Ainoastaan A- ja B-tyypin virukset aiheuttavat ihmisillä huolestuttavia sairauksia.
Influenssavirus tarttuu pääasiassa pisaroiden tai tartunnan saaneiden henkilöiden hengitysteiden eritteiden välityksellä. Influenssaa esiintyy kaikkialla maailmassa, ja vuotuisen maailmanlaajuisen tartuntamäärän arvioidaan olevan 5 – 10 % aikuisilla ja 20 – 30 % lapsilla. Influenssaan liittyy huomattavia taloudellisia rasitteita, jotka johtuvat terveydenhuoltokustannuksista, menetetyistä työ- tai koulutuspäivistä ja yleisestä sosiaalisesta häiriöstä kaikissa ikäryhmissä. Sekundaarinen bakteeriperäinen keuhkokuume on influenssainfektion yleinen komplikaatio erityisesti iäkkäillä ihmisillä ja henkilöillä, joilla on tiettyjä kroonisia sairauksia, ja se aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Influenssapandemia on harvinainen mutta toistuva tapahtuma.
Suojaa kliinistä tautia vastaan antavat pääasiassa seerumin vasta-aineet, kun taas limakalvojen IgA-vasta-aineet edistävät infektioresistenssiä. HA on neutraloivien vasta-aineiden tärkein antigeeninen kohde. Antigeenisen ajautumisen ja antigeenisiirtymän vuoksi yhden kannan aiheuttaman vasta-aineen suojavaikutus voi kuitenkin ajan mittaan heikentyä tai hävitä, jolloin yksilöt ovat suhteellisen tai täysin suojattomia uusia liikkeessä olevia kantoja vastaan.
Influenssarokotteet
Maailman terveysjärjestö tarkastelee maailman epidemiologista tilannetta kaksi kertaa vuodessa ja suosittelee tarvittaessa uusia rokotekantoja käytettävissä olevan näytön perusteella. Kausi-influenssarokotteet ovat yleensä kolmiarvoisia, ja ne sisältävät sekoituksen A- ja B-influenssakantoja, joiden uskotaan todennäköisimmin esiintyvän tulevalla kaudella. Monovalentteja rokotteita on kuitenkin tuotettu pandemiaehdokkaita kantoja vastaan. Nykyään on yleinen käytäntö käyttää tuotannossa reassortanttikantoja, jotka tuottavat runsaasti sopivia pinta-antigeenejä. Rokotteiden tuotantoon käytettävillä uudelleen lajitelluilla kannoilla on kiertävän epidemiaviruksen pintaglykoproteiinit (HA ja NA) mutta standardoidun tuotantokannan sisäiset proteiinit, mikä eliminoi suuren osan patogeenisten kantojen käsittelyyn liittyvistä riskeistä. Virusta kasvatetaan kananpoikasten alkioissa tai soluviljelmissä rokotteiden tuotantoa varten. Koska uusia rokotteita on tarpeen valmistaa nopeasti vastauksena tunnistettuihin todennäköisiin kantoihin, sekä kausi- että pandemiavasteisten influenssarokotteiden kehittämiseen, testaukseen ja erien vapauttamiseen on sovellettava ainutlaatuisia sääntelyvaatimuksia. Saatavilla on kahdenlaisia influenssarokotteita: inaktivoitu (tapettu) valmiste, joka annetaan injektiona, ja heikennetty influenssarokote, joka annetaan yleensä nenän kautta.
Inaktivoituja rokotteita on kolmea eri tyyppiä, kokonaisen viruksen rokotteita, jaetun viruksen rokotteita ja alayksikkörokotteita. Jakautuneissa virusrokotteissa virus on hajotettu pesuaineella. Aliyksikkörokotteissa HA ja NA on puhdistettu edelleen poistamalla muita viruskomponentteja. Joissakin formulaatioissa on adjuvantteja, ja useimmat moniannosinjektiopullot sisältävät säilöntäainetta tiomersaalia. Elävät heikennetyt influenssarokotteet ovat perustuneet lämpötilaherkkään rokoteviruskannan muunnokseen, joka lisääntyy hyvin nenänielussa mutta huonosti alemmissa hengitysteissä.
Influenssarokotteiden standardointi
Kirjalliset standardit
Inaktivoidut rokotteet
WHO:n suositukset inaktivoitujen influenssarokotteiden valmistuksesta ja laadunvalvonnasta laadittiin ensimmäisen kerran vuonna 1967, ja niitä on sittemmin tarkistettu vuosina 1978, 1990 ja 2003. Viimeisimmässä tarkistuksessa on otettu huomioon nisäkässolujen käyttö tuotannossa, adjuvanttien käyttö, käänteisen genetiikan kehittyminen rokotevirusten tuottamiseksi ja pandemiasuunnittelun lisääntyminen.
- Recommendations for the production and control of influenza vaccine (inactivated), WHO Technical Report Series No. 927, Annex 3
pdf, 236kb - Addendum to: Annex 3 of WHO Technical Report Series, No. 927 – Labelling information of inactivated influenza vaccines for use in pregnant women, TRS 1004, Annex 8
pdf, 147kb
Live attenuated vaccines
WHO:n suositukset elävien heikennettyjen influenssarokotteiden tuotannosta ja laadunvalvonnasta laadittiin vuonna 1978, jotta voitiin ottaa huomioon lisääntynyt kiinnostus immunisaatioon, jossa käytettiin luonnollisella tartuntamuodolla saatuja eläviä heikennettyjä viruksia. Nämä suositukset tarkistettiin myöhemmin, ja ECBS hyväksyi ne 60. kokouksessaan vuonna 2009.
- WHO:n suositukset intranasaalisesti annettavien influenssarokotteiden (ihmisen, elävien heikennettyjen) laadun, turvallisuuden ja tehon varmistamiseksi, Technical Report Series, 977, Annex 4
pdf, 942kb
Pandemiarokotteet
Ohjeet, joiden tarkoituksena on antaa kansallisille sääntelyviranomaisille ja rokotevalmistajille uusimmat neuvot, jotka koskevat influenssapandemiaa aiheuttavien rokotteiden sääntelyä, sääntelyyn liittyviä näkökohtia, jotka on otettava huomioon rokotekandidaattien laadun, turvallisuuden ja tehon arvioinnissa, sekä pandemiainfluenssarokotteiden tehokasta markkinoille saattamisen jälkeistä seurantaa koskevia vaatimuksia, jotka ECBS hyväksyi vuonna 2007 ja 2016.
Laboratorio- ja tuotantoympäristöissä tarvitaan huolellista riskinarviointia ja tiukkoja bioturvallisuus- ja bioturvatoimia, jotta voidaan varmistaa ihmisen influenssapandemian influenssavirusten, rokotekandidaattivirusten ja influenssavirusten, joilla on pandemiapotentiaalia, turvallinen käsittely, sillä tällaisten virusten hallitsematon leviäminen voisi vaikuttaa merkittävästi kansanterveyteen. Vuonna 2007 julkaistiin WHO:n bioturvallisuusriskinarviointi ja ohjeet ihmisten influenssapandemiarokotteiden tuotantoa ja laadunvalvontaa varten vastauksena erittäin patogeenisten lintuinfluenssavirusten (HPAI) A(H5N1) aiheuttamaan pandemiauhkaan ja tarpeeseen aloittaa rokotteiden kehittäminen. Sen jälkeen kokemus sekä IVPP- että pandemiavirusten käytöstä CVV-rokotteiden kehittämisessä ja tuotannossa on lisääntynyt maailmanlaajuisesti. Lisäksi WHO on päivittänyt vuoden 2007 ohjeita kahteen otteeseen vastauksena A(H1N1)pdm09-alatyypin viruksen aiheuttamaan vuoden 2009 pandemiaan ja matalapatogeenisen lintuinfluenssan (LPAI) A(H7N9)-virusten ilmaantumiseen, sillä ne pystyvät tarttumaan ihmisiin ja aiheuttamaan vakavia tauteja, joihin liittyy korkea kuolleisuusaste. Lisäksi useissa WHO:n kuulemisissa – muun muassa WHO:n puolivuosittain järjestämissä rokotteiden koostumusta käsittelevissä kokouksissa, influenssarokotteiden maailmanlaajuista toimintasuunnitelmaa käsittelevissä kokouksissa ja influenssarokotteisiin reagoimista pandemian alussa käsittelevissä kokouksissa – todettiin, että CVV-rokotteiden testauksen aikataulu on yksi nopean rokotevasteen pullonkauloista. Näiden ja muiden tapahtumien perusteella teollisuus, sääntelyviranomaiset ja WHO:n maailmanlaajuisen influenssan seuranta- ja reagointijärjestelmän (GISRS) laboratoriot pyysivät WHO:ta tarkistamaan vuoden 2007 ohjeet. Sarjakuulemisprosessin jälkeen ECBS hyväksyi päivitetyt ohjeet vuonna 2018, ja ne julkaistiin TRS 1016:n liitteenä 3.
- Regulatory preparedness for human pandemic influenza vaccines (ihmisen influenssapandemiarokotteita koskeva sääntelyvalmius), TRS 963, liite 2
pdf, 5.94Mb - Guidelines on regulatory preparedness for the provision of marketing authorisation of human pandemic influenza vaccines in non-vaccine-producing countries, TRS 1004, Annex 7
pdf, 193kb - Guidelines for the safe development and production of vaccines to human pandemic influenssaviruksia ja influenssaviruksia, joilla on pandemiapotentiaali, vastaan tarkoitettujen rokotteiden turvallista kehittämistä ja tuotantoa koskevat ohjeet, liite 3, TRS 1016
pdf, 250kb
Korvaa WHO:n julkaisun TRS No. 941; ja WHO 2009 A(H1N1) päivitetty, ad WHO 2013 A/H1N1) päivitetty - Generic protocol for the calibration of seasonal and pandemic influenza antigen working reagents by WHO essential regulatory laboratories, TRS 979, Annex 5
pdf, 192kb - WHO:n WHO:n työryhmän kokous, jonka aiheena oli WHO:n TRS:n N:o 941 tarkistaminen (WHO TRS 941:n liite 5): WHO:n bioturvallisuusriskin arviointi ja ohjeet ihmisten influenssapandemiarokotteiden tuotantoa ja laadunvalvontaa varten, 9.-10.5.2017
pdf, 180kb - Informal consultation on WHO biosafety risk assessment and guidelines for the production and quality control of novel human influenza candidate vaccine viruses and pandemic vaccines, Geneve, Sveitsi, 23.-24.4.2018
pdf, 460kb
Viitemateriaalit
Koska tarvitaan tällä hetkellä kiertäviä influenssakantoja vastaavia formulaatioita, WHO:n influenssa-alan yhteistyö- ja tutkimuskeskukset tuottavat ja jakavat pyynnöstä päteville laitoksille kausi- ja pandemiarokotteisiin suositeltavia rokotteita vastaavia rokotekandidaattiviruksia (tuotantoviruksia).
Useat laboratoriot tuottavat viiteantigeenejä ja antiseerumireagensseja rokotteiden standardointia varten. Biologisen standardoinnin asiantuntijakomitea (Expert Committee on Biological Standardization, ECBS) ei ole vahvistanut niitä WHO:n vertailumateriaaleiksi aikarajoitusten vuoksi.
- Generic protocol for the calibration of seasonal/pandemic influenza antigen working reagents by WHO Essential Regulatory Laboratories
pdf, 191kb
Tässä asiakirjassa esitetään yleinen protokolla influenssa-antigeenien työreagenssien kalibrointiin WHO:n neljässä välttämättömässä WHO:n laboratoriossa. Se edustaa ERL:ien yhteisymmärrystä prosessista, jossa vastikään käyttöön otetulle influenssa-antigeenireagenssille annetaan tehoarvo käytettäväksi inaktivoitujen influenssarokotteiden tehotestauksessa. Influenssa-antigeenin työreagenssi (tai vertailureagenssi) on inaktivoidusta kokonaisesta viruksesta valmistettu valmiste, joka on kylmäkuivattu ja kalibroitu tässä asiakirjassa esitetyllä tavalla.
Kalibrointiprosessiin kuuluu, että yksi ERL:stä valmistaa primaarisen nestemäisen standardin (PLS, Primary Liquid Standard, PLS) ja ison erän kylmäkuivattua antigeenia. PLS jaetaan kaikille muille ERL:ille riippumatonta kalibrointia varten. Näytteet pakastekuivatusta antigeenistä jaetaan myös muille ERL:ille, ja ne kalibroidaan PLS:ää vastaan SRD:n avulla.
Kokousraportit
- Executive summary of WHO consusltation on influenza vaccines for pregnant and lactating women: Clinical data requirements for product labelling.
pdf, 400kb - Yhteenveto: WHO:n työryhmän kokous raskaana oleville naisille tarkoitettujen influenssarokotteiden merkintätiedoista, 24.-25.9.2015, Geneve, Sveitsi
pdf, 214kb - Yhteenveto: WHO:n epävirallinen kuuleminen raskaana oleville naisille tarkoitettujen influenssarokotteiden pakkausmerkintöjä koskevista tiedoista, 4.-5. huhtikuuta 2016, Geneve, Sveitsi
pdf, 47kb
Essential Regulatory Laboratories (ERL)
- Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), USA
- National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), UK
- National Institute for Infectious Disease (NIID), Japani
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Australia.
Esihyväksytyt influenssarokotteet
Influenssarokotteet, sekä pandemia- että kausirokotteet, on esihyväksytty YK:n järjestöjen hankittavaksi:
- Rokotteiden laatuun esihyväksytytyt rokotteet
.