Infraputaminal ’Lacunes’

Marie1 esitteli yksityiskohtaisessa luokittelussaan lacuneista ja muista erilaisista ontelotiloista tietynlaisen ”lacunen” karkean ulkonäön, jonka hän kuvasi yksinäiseksi onteloksi, joka vaihtelee linssin ja pienen pavun välisestä koosta, ja joka sijaitsee linssin ytimen alaosassa. Marie arveli, että nämä vauriot johtuivat perivaskulaarisen tilan laajenemisesta, joka ympäröi lenticulostriaattista valtimoa sen tullessa lentiformiseen ytimeen, mutta hän ei esittänyt yksityiskohtaisia tietoja histologiasta. Hiljattain Poirier2 raportoi mikroskooppilöydökset oireettomasta, halkaisijaltaan 12 mm:n kokoisesta ”aukosta”, joka sijaitsi lateraalisella subputaminaalialueella. Vaurio oli epiteelin reunustama, ja sen läpi kulkivat normaalit valtimot, mikä vastaa laajentunutta perivaskulaarista tilaa (EPVS). Poirier’n tapaus oli omiaan vahvistamaan näiden infraputaminaalisten lakuunien (IPL) olemassaolon ja myös Marien hypoteesin, jonka mukaan ne ovat EPVS:ää. Jungreis ja muut3 ovat havainneet magneettikuvauksessa T2-painotteisissa kuvissa halkaisijaltaan yli 5 mm:n hyperintensiteettejä infraputaminaalialueella, jotka sopivat yhteen IPL:ien kanssa, mutta he eivät esittäneet patologisia korrelaatioita tukeakseen päätelmäänsä, jonka mukaan nämä hyperintensiteetit johtuvat EPVS:istä.

Viime aikoina Braffman et al4 kuitenkin raportoivat, että yksittäinen, soikea, selvästi määritelty vaurio, joka sijaitsi lateraalisen putamenin alueella, paikassa, joka oli identtinen Poirierin IPL:n kanssa, oli histologisesti infarkti. Lisäksi löysimme tapausselostuksen CT-vauriosta, jolla oli IPL:lle tyypillinen koko, muoto ja sijainti ja joka tunnistettiin infarktiksi5 . Olemme myös havainneet, että IPL:t ilmoitetaan rutiininomaisissa MR- ja CT-tutkimuksissa usein lakunaarisinfarkteina.

Tässä tutkimuksessa (1) määritettiin IPL:ien patomorfologia ja päätettiin, ovatko IPL:t infarkteja vai EPVS:iä, (2) määritettiin IPL:ien radiologiset ominaispiirteet ja todettiin IPL:ien esiintymistiheys sarjamuotoisissa magneettikuvissa ja (3) määritettiin, millä tavoin IPL:ät ilmoitetaan rutiininomaisissa kuvantamistutkimusraportteihin kuuluvissa kuvantamislausunnoissa ja kirjallisuudessa.

Kohteet ja menetelmät

Kaksi riippumatonta tarkkailijaa arvioi peräkkäisten potilaiden sarjamuotoisia MR-kuvauksia, joille tehtiin aivojen magneettikuvaus avohoidossa. Havaitsimme (1) IPL:t ja niiden MR-ominaisuudet, (2) useat subkortikaaliset EPVS:t, jotka sijaitsivat lähellä kärkeä (pieniä fokaalisia hyperintensiteettejä, jotka näkyivät vain raskaasti painotetuissa T2-sekvensseissä), ja (3) konfluenttiset valkean aineen hyperintensiteetit, jotka olivat yhteensopivia subkortikaalisen arterioskleroottisen enkefalopatian kanssa. Kammioindeksi6 mitattiin.

Aiemmat aivohalvaukset, verenpainetauti ja diabetes määritettiin kyselylomakkeella, joka annettiin potilaille magneettikuvauksen yhteydessä, tai sairauskertomuksen perusteella. Verisuoniriskitekijöitä ja MR-löydöksiä verrattiin potilaiden välillä, joilla oli ja joilla ei ollut IPL:ää. Potilailla, joilla oli IPL:iä, neurologiset oireet ja merkit selvitettiin tarkemmin sairauskertomuksen tarkistuksella tai ottamalla puhelimitse yhteyttä perusterveydenhuollon lääkäriin.

Aivoista, joissa oli IPL:iä, jotka tutkittiin ruumiinavauksessa, kirjattiin ylös IPL:ien anatominen sijainti. Tutkimme infraputaminaalisen alueen mikroskooppisesti leikkeillä, jotka värjättiin hematoksyliini- ja eosiinivärjäyksellä, Luxol fast blue/periodic acid-Schiff -värjäyksellä myeliiniä varten, Gomorin trikromivärjäyksellä sidekudosta varten ja Verhoeffin elastisella värjäyksellä. Parafiinileikkeistä tehtiin tarvittaessa immunohistokemia sileän lihaksen aktiinin vasta-aineella (Biogenex) valtimoiden seinämien sileän lihaksen komponentin sekä adventitiassa olevan perikyyttiproliferaation tunnistamiseksi. Lentikulaaristen valtimoiden suhdetta IPL:ien tyypilliseen sijaintiin tutkittiin post mortem -angiografialla.

Katsoimme läpi kaikkien sellaisten skannausten raportit, joissa oli IPL:iä in vivo -kuvissa. Määrittääksemme, liitettiinkö kirjallisuudessa mitään kliinisiä piirteitä IPL:iin, teimme MEDLINE-haun putaminaalisille infarkteille ja kävimme läpi julkaistut CT- ja MR-kuvat IPL:iä muistuttavien leesioiden varalta. Tarkastelimme myös viimeaikaisten oireettomien aivohalvaustutkimusten sisäänottokriteerejä.

Tulokset

Radiologiset löydökset

Katsottiin yhteensä 100 sarjamuotoista MR-kuvausta, ja niistä löytyi kolme potilasta, joilla oli IPL:ää (3 %). Yhdeksän muuta skannausta, joissa oli IPL:ää, oli käytettävissä: 7 in vivo MR-kuvausta ja 2 post mortem MR-kuvausta. IPL:t olivat selkeästi rajattuja soikeita leesioita, jotka olivat isointensiivisiä aivo-selkäydinnesteen kanssa kaikissa kuvantamisjaksoissa, jolloin ne olivat hypointensiivisiä T1-painotteisissa jaksoissa (kuva 1), isointensiivisiä protonitiheydessä ja hyperintensiivisiä raskaasti painotetuissa T2-sekvensseissä suhteessa aivoihin (kuva 2, keskimmäinen paneeli). IPL:ien pisin halkaisija oli 10 mm. IPL:t olivat toisinaan lobulaarisen näköisiä tai koostuivat kahdesta tai kolmesta pienemmästä fokaalisesta hyperintensiteetistä (kuva 2, keskimmäinen paneeli).

Kortikaalisen EPVS:n tai konfluentin valkean aineen taudin suhteen ei ollut eroja skannausten välillä, joissa oli ja joissa ei ollut IPL:iä, mutta kammioindeksi oli pienempi potilailla, joissa oli IPL:iä (39,1) kuin potilailla, joissa ei ollut IPL:iä (46,4). Kuolemanjälkeisten koronaalisten ja aksiaalisten mikroangiografisten kuvien ja magneettikuvausten päällekkäisyys osoitti, että IPL:t sijaitsivat pisteessä, jossa useat lateraaliset linssimaiset valtimot kulkevat yhdessä ja kääntyvät jyrkästi dorsaalisesti. IPL:t ilmoitettiin joko lakunaarisina infarkteina (6/10) tai niitä ei muuten mainittu tähystysraportissa (4/10).

Kliiniset löydökset

Kahdellatoista potilaalla, joilla oli IPL:iä, ei ollut neurologisia oireita, joita olisi voitu yhdistää IPL:iin. Yhdellä potilaalla puhdas motorinen hemipareesi, johon liittyi ohimenevä kielihäiriö, johtui CT:ssä havaitusta putamenin pienestä syvästä infarktista (kuva 2, yläpaneeli). Magneettikuvaus osoitti kuitenkin CT:ssä nähdyn vaurion olevan IPL ja paljasti ipsilateraalisessa corona radiatassa infarktin, jota ei ollut nähty CT:ssä ja joka oli oireiden todennäköinen syy (kuva 2, keski- ja alapaneeli). Hypertensiossa tai diabeteksessa ei ollut eroja potilaiden välillä, joilla oli ja joilla ei ollut IPL:ää. Ikä oli yleensä alhaisempi potilailla, joilla oli IPL (64,8 vuotta), kuin potilailla, joilla ei ollut IPL:ää (71,6 vuotta). Nuorin potilas, jolla oli IPL, oli 36-vuotias.

Patologia

Histologia oli saatavilla viidestä aivosta, joilla oli IPL, ja korrelaatio MR:n kanssa oli saatavilla kolmesta näistä. Yhdessä näistä IPL näkyi in vivo -skannauksessa (kuva 1), ja kahdessa aivossa IPL löytyi post mortem-MRI:ssä. Kahdessa muussa aivossa, joissa IPL löydettiin ruumiinavauksessa, ei tehty magneettikuvausta tai tietokonetomografiaa. IPL:t olivat joko yksi suuri EPVS tai useiden pienempien EPVS:ien ryhmä. Koronaalileikkauksessa EPVS:t sijaitsivat aina lateraalisesti anteriorisen välikarsinan vieressä. Karkeat piirteet, jotka olivat EPVS:n diagnostisia, olivat seuraavat: (1) leesiot sisälsivät avoimia, histologisesti normaaleja verisuonia; (2) ontelon seinämät olivat säännölliset ja selvästi rajatut; (3) IPL:n läheisyydessä ei näkynyt tukkeutuneita valtimoita; ja (4) ympäröivä kudos ei ollut infarktoitunut.

Histologisissa leikkeissä IPL:n sisällä esiintyi pitkittäis- ja poikittaisprofiilissa olevia valtimoita. Jotkin verisuoniprofiilit, jotka valtasivat IPL:t, olivat mutkittelevia, mikä viittasi pidentymiseen. Usein tarvittiin histologisia sarjaleikkauksia, jotta IPL:n läpi kulkevat verisuonielementit saatiin näkyviin. Elastiset värjäykset ja sileän lihaksen aktiinin immunovärjäykset osoittivat, että IPL:n sisällä oleva verisuonipopulaatio koostui joko pelkästään valtimoista tai sekä valtimo- että laskimorakenteista. Laajentuneiden tilojen sarjapoikkileikkauksissa, joissa ei ollut verisuoniprofiileja, esiintyi paksuuntuneita kollageeninippuja, jotka olivat tangentiaalisia adventitiaan nähden, tai irronnutta leptomeningestä. Adventitia oli usein paksumpi kuin samassa kohdassa olevissa verisuonissa aivoissa, joissa ei ollut laajentuneita perivaskulaarisia tiloja. Kahdessa aivossa IPL:ää ympäröivässä aivoparenkyymissä oli useita corpora amylaceoita. Niillä oli taipumus rajata välittömästi subpiaalista parenkyymiä. IPL:ää ympäröivässä valkeassa aineessa näissä kahdessa aivossa esiintyi myös vakuolaatiota ja vähentynyttä myeliinivärjäytymistä sekä vähäistä glioosia. Emme havainneet infarktille tyypillisiä histologisia muutoksia yhdessäkään IPL:ssä.

Kirjallisuuskatsaus

Kirjallisuuskatsauksen avulla löysimme kuusi julkaisua vertaisarvioiduissa lehdissä57891011 , joissa oli kuvia MR- tai CT-leesioista, jotka olivat kooltaan, muodoltaan ja sijainniltaan identtisiä IPL:n kanssa. Vauriot kuvattiin kaikki infarkteiksi, mutta niiden yhteydessä raportoidut kliiniset oireyhtymät olivat kaikki erilaisia: kivuliaita toonisia kouristuksia,7 parkinsonismia,5 hemiballismia,8 kaularangan dystoniaa9 (tapaus 1), käsien heikkoutta10 ja oireettomuutta subaraknoidaalivuodon yhteydessä11 (tapaus 1). Emme myöskään löytäneet mitään mainintaa siitä, että IPL:ää olisi etsitty tai suljettu pois tarkastelemissamme oireetonta infarktia koskevissa tutkimuksissa. Esimerkiksi Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study -tutkimuksen tuoreessa raportissa ei anneta selkeää kuvausta siitä, mitä olisi pidettävä oireettomana aivoinfarktina CT- tai MRI-tutkimuksessa.12

Keskustelu

Olemme havainneet, että IPL:t ovat oireettomia EPVS:iä ja suhteellisen yleisiä löydöksiä sarjamittaisissa MR-tutkimuksissa. Emme löytäneet näyttöä IPL:ien yhteydestä aivojen iskemiaan, aivohalvausoireisiin tai liikehäiriöihin. Muiden EPVS:ien tavoin IPL:t eivät näytä johtuvan suoraan fokaalisesta aivojen iskemiasta13 , ja EPVS:t ovat vain harvoin oireisia.1415 Raportillamme on kliinistä merkitystä, koska radiologisten löydösten virheellinen tulkinta on yleistä57891011 ja se voi johtaa epätarkoituksenmukaiseen hoitoon.

IPL:ien perustana oleva histologia oli EPVS:n diagnostiikkaa kaikissa viidessä tutkimassamme tapauksessa. Vaurio, jonka Braffman et al4 raportoivat histologian perusteella infarktiksi, oli protonitiheys-MR-kuvissa isodenssi aivo-selkäydinnesteen kanssa, kuten EPVS. Tulkitsemme kyseisessä raportissa esitettyjen kuvien olevan yhteensopivia myös EPVS:n kanssa. Kyseisessä raportissa kuvattu histologia vaikuttaa myös yhteensopivalta EPVS:n kanssa, jos, kuten monissa sarjapoikkileikkauksissamme, tutkitussa laajentuneen tilan osassa ei sattunut olemaan verisuoniprofiileja. Yksittäisten tai useiden lenticulostriaattisten valtimoiden tukkeutuminen lähelle niiden alkulähdettä aiheuttaa nekroosin, joka ulottuu distaalisesti koko tukkeutuneen valtimon pituudelta16 , koska läpäisevät valtimot ovat päävaltimoita eikä tukkeutumisen distaalisella puolella ole kollateraaleja, jotka palauttaisivat virtauksen. Lateraaliset linssimaiset valtimot ovat pitkiä ja ulottuvat enimmäkseen sivukammioon asti, ja yhden tai useamman niistä tukkeutuminen alemman putamenin kohdalla olisi hyvin epätodennäköistä, että se aiheuttaisi IPL:n kokoisen ja muotoisen lakunaarisen infarktin.

Käytettävissä olevien neurologisten oireiden ja merkkien puuttuminen IPL:ssä puhuu sitä vastaan, etteivät nämä vauriot aiheuttaisi paikallisia rakenteellisia vaurioita. Putamenin infarkti voi aiheuttaa oireita,17 ja on todennäköistä, että ainakin osa raportoimistamme IPL:istä olisi aiheuttanut oireita, jos putamen olisi vaurioitunut. Olemme kuitenkin osoittaneet, että IPL:t ovat infraputaminaalisia ja näyttävät kuvantamisessa olevan putamenissa vain osittaisen tilavuusvaikutuksen vuoksi. EPVS:t ovat yleensä oireettomia14 , mutta Poirier ja muut15 esittivät hypoteesin, että toisinaan ne voivat spontaanisti laajentua ja aiheuttaa neurologisia puutteita paikallisen paineen vaikutuksesta. Yhdessäkään tapauksessamme ei ollut viitteitä paikallisesta massavaikutuksesta, ei kuvantamisessa eikä ruumiinavauksessa.

Sekä meidän sarjamme että tarkastelemamme tapaukset osoittavat, että IPVS:t diagnosoidaan infarkteina, ja niille on liitetty useita erilaisia neurologisia vajaatoimintoja,57891011 todennäköisesti virheellisesti. Kirjallisuudesta löytämämme kuusi tapausselostusta sisälsivät raportteja hyvin erilaisista liikehäiriöistä. Tämä kuvastaa todennäköisesti neurologien taipumusta yhdistää kliiniset liikehäiriöt tyvitumakkeiden kuvantamishäiriöihin. Jos IPL:t olisivat oireellisia, ne tuskin tuottaisivat viittä erillistä kliinistä oireyhtymää.

Se, että IPL:iä ei yleisesti pidetä infarkteista erillisinä, vaikuttaa oireettomia aivohalvauksia koskeviin tutkimuksiin. IPL:t sekoitetaan luultavasti todennäköisemmin infarkteihin tietokonetomografiassa kuin magneettikuvauksessa, koska ne voidaan erottaa lakunaarisista infarkteista tietokonetomografiassa vain sijainnin ja muodon perusteella. Oireettoman infarktin ilmoitettua 15 prosentin12 esiintymistiheyttä todennäköisesti pienennettäisiin, jos IPL:t jätettäisiin pois. Mahdollinen virhe saattaa olla suurin tulkittaessa subkortikaalisia vaurioita putamenissa tai sen läheisyydessä.

Vaikka halkaisijaltaan alle 5 mm:n EPVS:iä voi esiintyä IPL:ien tyypillisessä infraputaminaalisessa sijainnissa (kuva 1, oikean puoleinen yläpaneeli, aivojen oikea puoli), niitä ei laskettu tutkimuksessamme IPL:iksi, jotta IPL:t voitiin erottaa pienistä EPVS:istä, joita nähdään usein etummaisen kommissuuran alueella. Halkaisijaltaan alle 2 mm:n läpimittaiset perivaskulaariset tilat, jotka sijaitsevat samankaltaisessa paikassa kuin IPL:t, ovat yleisiä löydöksiä magneettikuvauksessa, ja IPL:ien tavoin niihin ei liity riskitekijöitä. IPL:t eroavat muista halkaisijaltaan yli 2 mm:n EPVS:istä, jotka liittyvät ikään ja verenpaineeseen.14 Vaikka vertailtujen potilaiden määrä oli liian pieni lopullisten johtopäätösten tekemiseksi, se, että IPL:t eivät tässä tutkimuksessa liittyneet tärkeimpiin verisuonitautien riskitekijöihin ja aivohalvausoireisiin, sekä taipumus matalampaan ikään viittaavat siihen, että IPL:t saattavat olla osa perisuonitilan koon jatkumoa, joka liittyy linssinsiirtovaltimoiden kehitykseen ja sijaintiin.

Tutkimuksessamme postmortem-angiografia osoitti, että lenticulostriaattien mutkitteleva kulku voi olla voimakkainta inferiorisen putamenin kohdalla, jossa ne muuttavat suuntaa lateraalisesta reitistä dorsomediaaliseen ja ryhmittyvät tiiviisti yhteen. Tässä kohdassa proksimaalinen perivaskulaarinen tila saattaa ”normaalisti” olla suuri, koska se sisältää useita verisuonia. Tämä vastaisi subaraknoidaalitilan pientä cisternaalista laajentumista perivaskulaarisen tilan vieressä näiden valtimoiden kulkua pitkin. Joissakin tapauksissa useiden pienten valtimoiden pulsaatiosta johtuva perivaskulaarinen trauma voi suurentaa tilaa ja olla tekijä IPL:n kehittymisessä18. Histologiset todisteet perivaskulaarisesta kutistumisesta reaktiivisen astrosytoosin, myeliinin kalpeuden ja corpora amylacean muodossa kahdessa tapauksessamme viittaavat siihen, että IPL:ien patogeneesissä voi olla myös ex vacuo -komponentti.

Johtopäätöksenä havaitsimme, että IPL:t ovat EPVS:iä, jotka ovat suhteellisen yleisiä ja jotka ovat tunnistettavissa niiden kuvantamisominaisuuksien perusteella. IPL:iä ei pidä sekoittaa lakunaarisiin infarkteihin, ja IPL:t on erityisesti suljettava pois hiljaista aivoinfarktia koskevissa tutkimuksissa. Neurologisia vajaatoimintoja, erityisesti liikehäiriöitä, ei pitäisi liittää IPL:iin.

Footnotes