1 Naudan ketoosi
Naudan ketoosi on itse asiassa ainakin kolme erilaista oireyhtymää, joita esiintyy lehmillä laktaation aikana (Kronfeld, 1980; Kronfeld ym., 1983). Oireyhtymille on ominaista anoreksia, masennus (yleensä), ketonemia, ketolaktia, ketonuria, hypoglykemia ja maidontuotannon väheneminen. Kolme oireyhtymää ovat aliruokintaketoosi, alimentaarinen ketoosi ja spontaani ketoosi.
Aliruokintaketoosi syntyy, kun lypsylehmä saa liian vähän kaloreita tyydyttääkseen laktaatiotarpeen ja elimistön ylläpidon. Tämä ketoosin versio voidaan kätevästi jakaa ravitsemukselliseen aliruokintaketoosiin ja sekundaariseen (tai komplisoituneeseen) ketoosiin. Ensin mainittua esiintyy, kun lehmällä on normaali ruokahalu, mutta se saa liian vähän rehua tai ruokavaliota, jonka metabolinen energiatiheys on alhainen. Jälkimmäistä esiintyy, kun lehmällä on jokin muu sairaus, kuten hypokalsemia, utaretulehdus ja metriitti, joka tukahduttaa ruokahalun ja saa lehmän kuluttamaan liian vähän ravintoaineita. Aliruokintaketoosi muistuttaa useimmissa suhteissa aiemmin selostettua nälkäketoosia, paitsi että maidontuotannosta aiheutuu ylimääräinen kalorinen ja glykeeminen rasitus.
Alimentaarinen ketoosi syntyy, kun naudoille on syötetty pilaantunutta säilörehua, joka sisältää liikaa voihappoa (Adler ym., 1958; Brouwer ja Kijkstra, 1938). Kuten aiemmin todettiin, pötsin epiteelillä on suuri kyky aktivoida butyraatti asetoasetaatiksi ja 3-hydroksibutyraatiksi. Jos pötsin epiteelille annetaan liikaa butyraattia, syntyy suuria määriä 3-hydroksibutyraattia, joka vapautuu verenkiertoon ja johtaa ketoosiin. Alimentaarinen ketoosi on tällöin oikeastaan butyraattitoksikoosi.
Spontaani ketoosi on luultavasti naudan ketoosin yleisin, tutkituin, kiistellyin ja vähiten ymmärretty muoto. Sitä esiintyy korkeatuottoisilla lypsylehmillä, jotka ovat lähellä laktaatiohuippua, joilla on saatavilla runsaasti korkealaatuista rehua ja joilla ei ole muita sairauksia (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Tautiin ei liity vakavaa asidoosia (Sykes ym., 1941), ja spontaani toipuminen on yleistä, vaikka maidontuotanto vähenee huomattavasti (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Oireyhtymän molekyylipatogeneesistä on esitetty useita skeemoja. Kun näitä skeemoja käsitellään, käy selväksi, että ne eivät välttämättä sulje toisiaan pois, ja useampi kuin yksi niistä voi pitää paikkansa ja esiintyä samanaikaisesti samassa eläimessä.
Nautojen ketoosin laajimmin hyväksytty teoria on hypoglykemiateoria (Baird, 1982). Tässä teoriassa hypoglykemia on oireyhtymän liikkeellepaneva voima ja aiheuttaa lopulta ketonemian. Lypsylehmät valitaan jäämään karjaan enemmän maidontuotannon kuin minkään muun tekijän perusteella. Lypsylehmät on siis valittu monien sukupolvien ajan niin, että niillä on metabolisesti aggressiivinen maitorauhanen. Tämä valintaperuste on sanellut, että rintarauhasen on tuotettava mahdollisimman paljon maitoa, eikä sen metabolisia seurauksia muulle eläimelle ole otettu huomioon. Siksi ei ole yllättävää, että toisinaan maitorauhanen saattaa vetää glukoosia plasmasta nopeammin kuin maksa pystyy sitä syöttämään, mikä johtaa hypoglykemiaan jopa hyvin ruokitulla eläimellä. Hypoglykemia johtaa ketonemiaan aiemmin ja myöhemmin tässä keskustelussa käsiteltyjen mekanismien kautta. Hypoglykemia ja ketonemia voivat aiheuttaa lehmälle sen verran huonovointisuutta, että se vähentää rehun syöntiä. Tässä vaiheessa oireyhtymä muistuttaa aliruokinnan aiheuttamaa ketoosia.
Kuten aiemmin selitettiin, suuri maidontuotanto vastaa suurta plasman glukoosin käyttöastetta maitorauhasessa, mikä vastaa suurta maksan glukoneogeneesiä. Imettävällä lehmällä plasman glukoosipitoisuus edustaa tasapainopistettä maksan glukoosintuotannon ja perifeerisen glukoosin hyödyntämisen välillä, ja maitorauhanen on pääasiallinen käyttäjä. Jos perifeerinen glukoosin käyttö ylittää maksan glukoosintuotannon, seurauksena on hypoglykemia. Teoriassa hypoglykemian pitäisi näissä olosuhteissa johtaa plasman insuliinipitoisuuden laskuun ja plasman glukagonipitoisuuden nousuun. Alhaisemman plasman insuliinin ja korkeamman plasman glukagonin pitäisi lisätä hormoniherkän lipaasin aktiivisuutta rasvakudoksessa, mikä johtaa LCFA-pitoisuuksien lisääntymiseen plasmassa. Näin ollen enemmän LCFA:ta pääsee maksaan ja ylittää sen kyvyn hapettaa ne kokonaan tai esteröidä ne uudelleen, ja seurauksena on lisääntynyt ketogeneesi.
Millainen näyttö tukee tätä teoriaa? Ensinnäkin valtaosa lehmistä, joilla on kliininen spontaani ketoosi, on todellakin hypoglykeemisiä (Baird ym., 1968; Gröhn ym., 1983; Schwalm ja Schultz, 1976). Toiseksi lehmät, joilla on spontaani ketoosi, ovat yleensä hypoinsulinemisia (Hove, 1974; Schwalm ja Schultz, 1976). Kolmanneksi synnytystä edeltävään aikaan verrattuna synnytyksen jälkeisillä lypsylehmillä on todettu olevan kohonneita plasman immunoreaktiivisen glukagonin pitoisuuksia (De Boer ym., 1985; Manns, 1972), mikä on vielä suurempaa ketoosia sairastavilla lehmillä (Sakai ym., 1993). Neljänneksi, ketoosissa olevilla lehmillä on kohonneet plasman LCFA-pitoisuudet (Baird ym., 1968; Ballard ym., 1968; Schwalm ja Schultz, 1976).
Joitakin tutkimuksia ketogeneesin molekyylimekanismeista ketoosissa olevien lehmien maksassa on tehty (Baird ym., 1968; Ballard ym., 1968). Erityisesti on oltu kiinnostuneita maksan mitokondrioiden oksaloasetaattipitoisuuksista. Aiemmin esitetyssä ketogeneesiä koskevassa keskustelussa todettiin, että kun plasman LCFA-pitoisuudet kasvavat, maksa voi esteröidä ne uudelleen tai hapettaa ne asetyyli-CoA:ksi. Asetyyli-CoA voidaan hapettaa hiilidioksidiksi edellyttäen, että oksaloasetaattia on riittävästi, jotta se pääsee sitruunahappokiertoon sitraattina. Jotta sitruunahappokierto toimisi, myös ADP:tä on oltava riittävästi saatavilla myös fosforylaatiota varten, tai NADH:n kertyminen hidastaa kiertoa. Jos asetyyli-CoA:ta kertyy, ylimääräinen määrä ohjataan ketogeneesiin.
Kahdessa tutkimuksessa on pyritty selvittämään oksaloasetaattipitoisuuksia ketoottisten lehmien maksassa (Baird ym., 1968; Ballard ym., 1968). Oksaloasetaattipitoisuuksien arvioinnissa käytettiin erilaisia menetelmiä; toisessa tutkimuksessa (Ballard ym., 1968) päädyttiin siihen, että oksaloasetaattipitoisuudet eivät muuttuneet ketoosin aikana, ja toisessa päädyttiin siihen, että oksaloasetaattipitoisuudet olivat pienempiä ketoosissa olevilla kuin terveillä lehmillä (Baird ym., 1968). Itse asiassa molemmissa tutkimuksissa mitattiin pikemminkin maksan kokonaisoksaloasetaattia kuin mitokondriaalista oksaloasetaattia, joka saattaa olla kriittinen ketogeenisen kontrollin kannalta. Mikään ei kuitenkaan ole osoittanut, että märehtijöiden maksan pitäisi olla mitenkään erilainen kuin muiden kuin märehtijöiden maksan sen käsitteen suhteen, että jos maksaan syötetään riittävästi LCFA:ta, ketogeneesi johtaa ketogeneesiin. Märehtijöiden rasvan lipolyysiä ei ole tutkittu riittävästi. Erityisesti ei ole tutkittu riittävästi eroja lipogeenisten ja lipolyyttisten hormonien pitoisuuksissa plasmassa ja rasvan herkkyydessä näille hormoneille lehmäpopulaatioissa, jotka ovat alttiita ja jotka eivät ole alttiita ketoosille. Riippumatta siitä, kuinka alhaiset mitokondriaaliset oksaloasetaattipitoisuudet maksassa ovat, ketogeneesiä ei tapahdu merkittävällä nopeudella ilman riittävää esiastetta LCFA:n muodossa, ja päinvastoin ketogeneesiä voisi tapahtua normaaleilla oksaloasetaattipitoisuuksilla, jos maksassa esiintyisi riittävän suuria pitoisuuksia LCFA:ta.
On kuitenkin havaittu, että lypsykarja voi tulla ketoneemiseksi ilman, että esiintyy merkittävää hypoglykemian esiintyvyyttä (Ballard et al., 1968; Gröhn ym., 1983). Näin on usein subkliinisessä ketoosissa, jossa ketonemiaa esiintyy ilman muita ketoosin merkkejä. On esitetty, että lipolyysiä varten on olemassa tuntematon lipolyyttinen signaali, jolla tyydytetään maitorauhasen LCFA-tarve ja joka on riippumaton plasman glukoosipitoisuudesta (Kronfeld, 1982; Kronfeld ym., 1983). Lisääntynyt plasman LCFA johtaa suoraan lisääntyneeseen maksan ketogeneesiin.
Kun ensimmäisen kerran havaittiin, että glukokortikoidit näyttivät olevan tehokas hoito spontaaniin ketoosiin, oletettiin, että tauti johtui lisämunuaiskuoren vajaatoiminnasta (Shaw, 1956). Tämä teoria on joutunut epäsuosioon, koska on osoitettu, että ketoosia sairastavilla lehmillä on korkeammat plasman glukokortikoidipitoisuudet kuin terveillä lehmillä (Robertson ym., 1957). Glukokortikoidit ovat tehokkaita ja vaikuttavat todennäköisesti stimuloimalla proteolyysiä ja estämällä glukoosin käyttöä lihaksessa, jolloin saadaan glukoneogeenisia esiasteita ja glukoosia (Bassett ym., 1966; Braun ym., 1970; Reilly ja Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan ja Carver, 1963).
Glukoosin tai glukoosin esiasteitten teho ketoosin hoidossa puoltaa hypoglykemiateoriaa. Parenteraalinen glukoosi antaa lähes välittömän helpotuksen, vaikka relapsit ovatkin yleisiä (Kronfeld, 1980). Glukoneogeenisten esiasteiden, kuten propyleeniglykolin, glyserolin ja natriumpropionaatin, on osoitettu olevan tehokkaita (Emery ym., 1964; Kauppinen ja Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). Lehmien hoito naudan somatotropiinilla yhden laktaation aikana näyttää vähentävän ketoosin todennäköisyyttä seuraavassa laktaatiossa (Lean ym., 1994). Somatotropiinilla hoidetuilla lehmillä näyttää olevan vähemmän rasvaa ja enemmän luurankolihaksia, joten poikimisen jälkeen on vähemmän rasvaa mobilisoitavaksi LCFA:ksi ja enemmän proteiinia mobilisoitavaksi glukoosin esiasteeksi. Näin ollen hypoglykemia ja sitä seuraava rasvahappoasidemia ja ketonemia ovat epätodennäköisempiä.