Esittely
Läntisissä maissa noin 15 prosenttia lisääntymisikäisistä pariskunnista on hedelmättömiä, mikä määritellään kyvyttömyydellä tulla raskaaksi vuoden suojaamattoman yhdynnän jälkeen. Miespuolinen tekijä on yksin tai yhdessä naistekijöiden kanssa vastuussa noin puolessa tapauksista.
Miespuolinen lapsettomuus on yksi selkeimmistä esimerkeistä monimutkaisesta fenotyypistä, jolla on merkittävä geneettinen perusta. Useat riskitekijät ja syyt saattavat vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen, mukaan lukien elintavat, diabetes, liikalihavuus, hormonaaliset sairaudet, kivesten trauma, kryptorchidismi, varikokeeli, virtsaelinten infektiot, siemensyöksyn häiriöt ja kemo-/radio- tai kirurgiset hoidot.
Tunnistettavissa olevat geneettiset poikkeavuudet aiheuttavat 15-20 prosenttia miesten hedelmättömyyden vakavimmista muodoista (atsoospermia), kun taas suurin osa (30-60 prosenttia) hedelmättömistä miehistä ei saa selkeää diagnoosia; siksi ne ilmoitetaan idiopaattisina, mutta geneettistä taustaa epäillään vahvasti. Tämä on erityisen ilmeistä tapauksissa, joissa lapsettomuus tai toistuva avusteinen lisääntyminen epäonnistuu, vaikka siemennesteen parametrit ovat normaalit.
Miesten hedelmättömyyden tunnettujen geneettisten syiden joukossa on kromosomipoikkeavuuksia (tunnistettavissa karyotyyppianalyysillä), Y-mikrodeleesioita (tunnistettavissa molekyylitekniikoilla, erityisesti PCR:llä) sekä X-sidonnaisia ja autosomaalisia geenimutaatioita (tunnistettavissa molekyylidiagnostisilla tekniikoilla), jotka vaikuttavat eri tasoilla moniin miehen lisääntymiseen osallistuviin fysiologisiin prosesseihin, kuten hormonaaliseen homeostaasiin, siittiöiden synnynnäiseen kehitykseen ja sperman laatuun. Geneettiset assosiaatiotutkimukset, geenimutaatioiden seulonta, eläinmallit ja perustutkimus ovat viime vuosina osoittaneet selvästi spermatogeneettisten häiriöiden ja miehen hedelmättömyyden geneettisten syiden suuren esiintyvyyden. Ne ovat myös tuottaneet mielenkiintoisia tuloksia uusista mahdollisista geneettisistä tekijöistä, jotka liittyvät miehen hedelmällisyyteen ja jotka toimivat ihmisen siittiöiden hedelmöityskyvyn ennustemerkkeinä. Sukupuolikromosomeissa esiintyvät uudelleenjärjestelyt, eli kopionumeromuutokset (CNV) (jotka voidaan tunnistaa spesifisellä CGH- tai SNP-matriisilla), on yhdistetty lisääntyneeseen spermatogeenisen vajaatoiminnan riskiin. Viime aikoina on otettu huomioon myös epigeneettiset mekanismit.
Miesten hedelmättömyyden genetiikkaa koskevat tutkimukset ovat luonnostaan vaikeita ja monimutkaisia, koska tämä tila on heterogeeninen, sillä on useita syitä, se voidaan luokitella eri tavoin (kliininen, siemennesteanalyysi, isyys) ja se on seurausta monimutkaisista geenin ja ympäristön vuorovaikutussuhteista, joita on vaikea määrittää .
Vaikka suhteellisen pieni määrä geneettisiä testejä on saatavilla kliinisessä käytännössä ja niitä suositellaan tällä hetkellä hedelmättömän miehen diagnostisessa työstämisessä , alan uusi kehitys todennäköisesti ehdottaa lähitulevaisuudessa uusien geneettisten merkkiaineiden mahdollista siirtämistä kliiniseen käytäntöön. Tämän vuoksi lääkäreiden olisi oltava tietoisia niiden merkityksestä ja oletetusta roolista erillisten spermatogeenisten muutosten, siittiövirheiden ja ennustetietojen tarkemman diagnoosin tekemisessä. Geneettiset testit olisi sisällytettävä rutiininomaisesti hedelmättömien miesten diagnostiseen tutkimukseen. Erilaisia ohjeita on ehdotettu näiden testien oikeasta käytöstä ennen avustetun lisääntymisen ohjelmaan siirtymistä, mukaan lukien testien valitseminen kliinisen alkuarvioinnin, henkilökohtaisen ja perhehistorian, fyysisen tutkimuksen, siemennesteen ja hormonaalisten tietojen sekä miehen sukuelinten ultraäänianalyysin perusteella .
Näillä testeillä voidaan antaa asianmukaista apua hedelmättömille pariskunnille, koska niillä selvitetään lapsettomuuden syy ja arvioidaan parin riskiä välittää geneettisiä ominaisuuksiaan . Itse asiassa, jos luonnollinen valinta estää hedelmättömyyttä aiheuttavien mutaatioiden siirtymisen, on myös totta, että tämä suojamekanismi voidaan ohittaa avustetun lisääntymisen tekniikoilla. Näin ollen miehen hedelmättömyyden geneettisten tekijöiden tunnistaminen on tärkeää hedelmättömien parien asianmukaisen avustamisen kannalta.
Sytogeneettistä testausta (karyotyyppi) ja Y-kromosomin mikrodeleetioanalyysiä suositellaan diagnostiikassa potilaille, joilla on kivesten vajaatoiminnasta johtuva ei-obstruktiivinen atsoospermia ja vakava oligozoospermia, kun taas CFTR-geenin CFTR:n analyysia suositellaan tapauksissa, joissa kyseessä on obstruktiivinen atsoospermia . Valikoiduissa tapauksissa olisi syytä analysoida muita geenejä, kuten androgeenireseptori (AR), hypogonadotrooppista hypogonadismia (HH) aiheuttavat geenit, kivesten laskeutumiseen ja kryptorchismiin liittyvät geenit (INSL3, RXFP2) tai täydellisestä astenozoosospermiasta tai globozoosospermiasta vastaavat geenit.
Seuraavassa esitellään laajemmin miehen hedelmättömyyden geneettisiä syitä, jotta ehdotettuja geenitestejä voitaisiin ymmärtää paremmin.