Lähestymistapa lymfosytoosiin

Lähestymistapa lymfosytoosiin

Mitä jokaisen lääkärin on tiedettävä lymfosytoosista:

Lymfosyytit ovat valkosoluja, jotka toimivat ensisijaisesti elimistön adaptiivisena immuunijärjestelmänä ja tuottavat humoraalista tai soluvälitteistä koskemattomuutta erilaisia bakteeri-, virus- tai muita patogeenejä vastaan. Ne koostuvat pääasiassa T-, B- ja luonnollisista tappajasoluista (NK-soluista), ja elimistö pitää tyypillisesti absoluuttisen lymfosyyttimäärän (ALC) alle 4 000 lymfosyytin uL:ssa. Lymfosyyttien määrän kohoaminen tämän tason yläpuolelle johtuu tavallisimmin reaktiivisesta lymfosytoosista, elimistön normaalista vasteesta akuuttiin infektioon tai tulehdustilaan.

Mekanismeja, jotka johtavat verenkierrossa olevien lymfosyyttien määrän lisääntymiseen, ovat lisääntynyt lymfosyyttituotanto, jo muodostuneiden lymfosyyttien vapautuminen verenkiertoon tai lymfosyyttien heikentynyt poistuminen verestä. Harvinaisempi kohonneen lymfosyyttimäärän etiologia on pahanlaatuinen lymfosytoosi, jossa lymfosyyttimäärä kohoaa joko akuutin tai kroonisen lymfoproliferatiivisen sairauden vuoksi.

Korostunut lymfosyyttimäärä ei yksinään todennäköisesti aiheuta haittaa. Siksi on tärkeää käyttää aikaa perimmäisen syyn selvittämiseen, sillä hoito eroaa huomattavasti reaktiivisten ja pahanlaatuisten syiden välillä. Esimerkiksi virusinfektiosta, kuten tarttuvasta mononukleoosista, johtuva reaktiivinen lymfosytoosi ei vaadi muuta erityistä hoitoa kuin tukihoitoa. Sitä vastoin akuutissa lymfoblastileukemiassa (ALL) voi esiintyä kohonnut lymfoblastien määrä, joka voidaan helposti erehtyä pitämään lymfosytoosina. ALL:stä johtuvan kohonneen valkosolujen määrän tunnistaminen on tärkeää, koska tämä tauti vaatii pikaista hoitoa intensiivisellä kemoterapialla.

Muut pahanlaatuisen lymfosytoosin aiheuttajat, kuten krooninen lymfaattinen leukemia (CLL), käyttäytyvät kliinisesti hyvin vaihtelevasti, ja ne voivat vaatia tai olla vaatimatta pikaista hoitoa useista kliinisistä ja laboratoriotekijöistä riippuen. Useimmiten krooniset lymfoproliferatiiviset häiriöt eivät kuitenkaan vaadi kiireellistä hoitoa.

Mitkä esityksen piirteet ohjaavat minua kohti mahdollisia syitä ja seuraavia hoitotoimenpiteitä:

Jopa erittäin kohonneiden lymfosyyttien lukumäärän ollessa suuressa määrin suurentunut on harvinaista, että potilaalle kehittyy leukostaasi tai muita merkkejä ja oireita, jotka voidaan suoraan liittää lymfosytoosiin. Kohonneen lymfosyyttimäärän aiheuttavasta tilasta johtuvat merkit ja oireet voivat kuitenkin olla tärkeitä vihjeitä, jotka auttavat tunnistamaan taustalla olevan etiologian. Esimerkiksi nuori potilas, jolla on lymfosytoosi kuumeen, nielutulehduksen, väsymyksen ja splenomegalian yhteydessä, voisi olla huolissaan tarttuvasta mononukleoosista. Sitä vastoin vanhempi potilas, jolla on lymfosytoosi lymfadenopatian, anemian ja trombosytopenian yhteydessä, aiheuttaisi epäilyn CLL:stä.

Lymfosytoosin ajallinen kulku voi olla keskeinen erottava tekijä eri etiologioiden välillä. Yleensä infektioperäisestä etiologiasta, kuten mononukleoosista, johtuva lymfosytoosi lisääntyy nopeasti ja saavuttaa huippunsa toisella tai kolmannella sairausviikolla. Vaikka reaktiivinen lymfosytoosi voi jatkua jopa 2 kuukautta, se on yleensä itsestään rajoittuva. Pahanlaatuinen lymfosytoosi voi kehittyä akuutisti tai vähitellen, ja vaikka se voi lisääntyä ja vähentyä, se ei yleensä häviä ilman erityistä hoitoa. Lymfosyyttimäärän muutosnopeus voi vaikuttaa hoitopäätöksiin. Esimerkiksi lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika, joka on alle 6 kuukautta, on tärkeä näkökohta päätettäessä, milloin CLL:n hoito aloitetaan.

Lymfosyyttien morfologia, sellaisena kuin se arvioidaan perifeerisen veren näytteestä, voi myös olla tärkeä vihje lymfosytoosin mahdollisesta syystä. Esimerkiksi epätyypillisiä lymfosyyttejä, joissa on runsaasti sytoplasmaa ja eksentrisiä tumia, nähdään usein tarttuvassa mononukleoosissa. Pieniä, kypsän näköisiä lymfosyyttejä, joissa on niukasti sytoplasmaa ja joihin liittyy vaurioituneita lymfosyyttejä (”tahrasoluja”), nähdään CLL:ssä. ALL:sta johtuvassa kohonneessa valkosolujen määrässä voi esiintyä pahanlaatuisten solujen koon heterogeenisuutta, ja pienempiä soluja voidaan helposti erehtyä pitämään lymfosyytteinä. Suurten lymfoblastien esiintyminen, joissa on näkyvät nukleolit ja vaaleansininen sytoplasma, viittaa ALL:iin eikä todelliseen lymfosytoosiin.

Mitä laboratoriotutkimuksia sinun tulisi tilata diagnoosin tekemisen helpottamiseksi, ja miten sinun tulisi tulkita tuloksia?

Täydellinen verenkuva manuaalisine erotusdiagnostiikkaan sisältyvine erotusdiagnostiikkaan sisältyvine erotusdiagnostiikkaan sisältyvine erotusdiagnostiikkaan sisältyvine erotusdiagnostiikkaan sisältyvine erotusdiagnostiikkaan sisältyvine erotusdiagnostiikkaan perustuvine erotusdiagnostiikkaan liittyen tulisi määrätä täydellinen verenkuva, jotta voidaan määrittää täsmällisesti veren kokonaistaso valkoisten valkosolujen kokonaismäärästä ja absoluuttinen imusolumäärä. ALC lasketaan kertomalla WBC:n kokonaismäärä lymfosyyttien prosenttimäärällä ja jakamalla se 100:lla (ALC = WBC x ). Potilaille, joilla epäillään reaktiivista lymfosytoosia, on tehtävä perusteellinen infektiotutkimus. Tähän voi sisältyä heterofiilinen vasta-ainetesti (tai monospot-testi), virusten suorat fluoresenssivasta-ainetestit influenssan, RSV:n (hengitystieoireyhtymäviruksen) ja muiden yleisten virusten varalta, HIV-testi sekä veri- ja nieluviljelyt.

Immunologisesti heikentyneillä potilailla perifeerinen veri voidaan lähettää virusperäisiin PCR (polymeraasiketjureaktio) -testeihin EBV:n (Epstein-Barr-virus), CMV:n (sytomegalovirus), HSV:n (herpes simplex -virus), HHV:n (ihmisen herpesvirus)-8:n ja adenoviruksen poissulkemiseksi. Jos tämä tutkimus on negatiivinen tai jos epäillään pahanlaatuista etiologiaa, on tehtävä perifeerisen veren virtaussytometria lymfoproliferatiivisen häiriön poissulkemiseksi. Yleensä virtaussytometria on ratkaiseva blastien tai B-soluhäiriöiden havaitsemisessa, vaikka on huomattava, että T-soluhäiriöitä voi joskus olla vaikea luonnehtia virtaussytometrialla. Jos diagnoosi jää epäselväksi, lymfosyyttien kloonisuuden määrittäminen voi olla hyödyllistä. Esimerkiksi immunoglobuliinigeenien klonaalisen uudelleenjärjestäytymisen tunnistaminen, kuten B-soluleukemioissa/ -lymfoomissa, tai klonaalisen T-solureseptorin uudelleenjärjestäytymisen tunnistaminen T-soluleukemioissa/ -lymfoomissa voi auttaa diagnoosin varmistamisessa.

Serumin vapaat kevytketjut, jos ne ovat suurentuneet ja vinoutuneet kohti kappa- tai lambdatyyppejä, voivat myös olla todisteena lymfosyyttien klonaalisuudesta. Lisäksi perifeerisestä verestä voidaan tehdä FISH (florescent in situ hybridization) -sytogenetiikka lymfoproliferatiiviselle sairaudelle tyypillisten merkkiaineiden arvioimiseksi. Esimerkiksi tapauksessa, jonka virtaussytometriatulokset ovat epätyypillisiä mutta sopusoinnussa CLL:n kanssa, saattaa esiintyä del 13q14, mikä tukisi entisestään CLL-diagnoosia. Jos edellä mainitut tutkimukset jäävät tuloksettomiksi, luuytimen aspiraatti ja ydinbiopsia voivat olla aiheellisia lymfosytoosin pahanlaatuisen etiologian poissulkemiseksi varmemmin.

Mitkä tilat voivat olla lymfosytoosin taustalla:

Reaktiivinen lymfosytoosi

• Infektiivinen

– Infektiivinen mononukleoosi (yleisimmin EBV:n, harvemmin CMV:n, primaarisen HIV-1-infektion, adenoviruksen tai HHV-6:n aiheuttama).

– Tarttuva lymfosytoosi (yleensä lapsilla, voi olla äärimmäinen, jolloin WBC-arvot ovat toisinaan yli 100 000, arvellaan johtuvan enteroviruksista, liittyy myös lievään eosinofiliaan).

– Muut virussairaudet (tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, hepatiitti, influenssa, varicella, HTLV-1 ).

– Bakteeri-infektio (hyvin kuvattu Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberkuloosi).

– Loistaudit (babesioosi aiheuttaa yleensä epätyypillisiä lymfosyyttejä normaalilla WBC-arvolla, toksoplasmoosi voi aiheuttaa epätyypillisiä lymfosyyttejä kohonneella lymfosyyttimäärällä).

• Ei-tarttuva

– Stressin aiheuttama lymfosytoosi (tavataan trauman yhteydessä, jolloin se voi antaa huonon ennusteen, tavataan myös kouristuskohtauksen jälkeen, sydänhätätapauksissa, sirppikriisin yhteydessä).

– Pysyvä polyklonaalinen polyklonaalinen B-solulymfosytoosi (tavallisesti keski-ikäiset naispuolisten tupakoitsijoiden kohdalla, liittyy HLA-DR7:ään).

– Yliherkkyysreaktiot (esim. lääkkeisiin liittyvät, kuten fenytoiinin kanssa, seerumipahoinvointi).

– Krooninen NK-solulymfosytoosi (voi liittyä anemiaan ja neutropeniaan).

– Splenektomian jälkeinen lymfosyyttihäiriö (morfologialla on taipumusta suuriin granulaarisiin lymfosyytteihin, tyypillisesti säilyy vuosia).

– Sekalaiset (tulehduksellinen suolistosairaus, vaskuliitti, tyrotoksikoosi, Addisonin tauti).

Pahanlaatuinen lymfosytoosi

• Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)

– Yleisin aikuisten leukemia länsimaissa, absoluuttisen B-solujen lukumäärän on oltava yli 5 000 per uL, ja tyypillisesti fenotyyppi on positiivinen CD19:n, CD5:n, CD23:n, CD20:n (dim) ja joko kappa- tai lambda- (dim) suhteen.

• Prolymfosyyttinen leukemia (PLL)

– Voi olla B- tai T-soluperäinen. B-PLL voi kehittyä CLL:stä tai ilmaantua de novo. T-PLL:llä on erityisen huono ennuste.

• Monoklonaalinen B-solulymfosytoosi (MBL)

– Premaligni tila, jonka fenotyyppi on identtinen CLL:n kanssa ja jossa on samankaltaisia kromosomipoikkeavuuksia, mutta jossa on vähemmän kuin 5000 B-solua uL:ssa. Noin 1 %:lle potilaista kehittyy vuosittain CLL:ksi, joka vaatii hoitoa.

• Suurten granulaaristen lymfosyyttien lymfoproliferatiivinen sairaus (LGL)

– Vaihteleva kliininen käyttäytyminen, tavallisesti indolentti, mutta siihen voi kehittyä muita sytopenioita ja systeemisiä oireita.

• Mycosis fungoides

– Sezaryn oireyhtymä, lymfosyytit tyypillisesti ”cerebriformisia” tumia.

• Hiirisoluleukemia

– Tyypillisiä karvamaisia ulokkeita, positiivisia CD25, CD11c, CD103 suhteen.

• Non-Hodgkin-lymfooma (NHL)jossa on mukana luuydin

– Leukeeminen vaihe nähdään yleisemmin follikulaarisessa, manttelisolu-, marginaalivyöhyke- ja Burkitt-lymfoomassa, mutta sitä voi esiintyä melkein missä tahansa NHL:n alatyypissä.

Milloin tarvitaan aggressiivisempia testejä:

Jokainen potilas, jolla esiintyy lymfofootioosi, on tutkittava aggressiivisesti pahanlaatuisen etiologian poissulkemiseksi. Potilaita, joiden tulisi herättää erityistä huolta, ovat potilaat, joiden lymfosyyttien määrä on selvästi koholla (esimerkiksi yli 20 000 per uL), potilaat, joilla on pahanlaatuiselta näyttäviä lymfosyyttejä ja/tai yli 3 viikkoa jatkuva lymfosytoosi.

Jos alkututkimus ei paljasta reaktiivista syytä tai jos pahanlaatuista etiologiaa epäillään vahvasti, on suoritettava seuraavat lisäkokeet:

• Perifeerisen veren virtaussytometria

• Perifeerisen veren sytogenetiikka

– Interphase FISH:llä yleisten sytogeneettisten poikkeavuuksien, mukaan lukien CLL:ssä esiintyvien del 17p:n, del 11q:n, del 13q14:n ja trisomia 12:n, havaittuina CLL:ssä, ja t:llä, havaittuina vaippasolunahalvauksen NHL:ssa).

• Immunoglobuliini- tai T-solureseptorigeenin uudelleenjärjestelytutkimukset

• Luuydinbiopsia ja -aspiraatti

• Lymfosolmukebiopsia voi myös olla indikoitu valikoiduissa tapauksissa

Mitkä kuvantamistutkimukset (jos sellaisia on) ovat hyödyllisiä?

Kuvantamista tarvitaan harvoin lymfosytoosin arvioinnissa ja hoidossa. Poikkeuksia ovat potilaat, joiden lymfosytoosin katsotaan todennäköisimmin johtuvan non-Hodgkinin lymfoomasta, potilaat, joilla on palpoitavissa oleva lymfadenopatia, potilaat, joilla on CLL ja epäsuotuisia sytogeneettisiä poikkeavuuksia, kuten del 17p tai del 11q, ja joilla voi olla kookas vatsaontelon sisäinen lymfadenopatia, jota ei voida havaita fyysisessä tutkimuksessa, sekä potilaat, joilla on epäilys T-ALL:stä, jotta voidaan poissulkea mediastinaalinen massa.

Mitkä hoidot tulisi aloittaa välittömästi ja missä tilanteissa – vaikka perussyy olisi tunnistamaton?

On harvinaista, että välitöntä hoitoa tarvitaan, ja ennen hoidon aloittamista olisi varattava aikaa lopullisen diagnoosin määrittämiseen. Poikkeuksena ovat potilaat, joilla on aggressiivisia lymfoomia, joissa on kiertävä tauti, kuten Burkittin lymfooma, ja joilla voi ilmetä spontaani tuumorilyysioireyhtymä. Potilailla, joilla on tällaisia aineenvaihdunnan häiriöitä, aggressiivinen elektrolyyttien hallinta, suonensisäisen nesteen varhainen antaminen, allopurinoli ja tarvittaessa rasburikaasi ovat kaikki tärkeitä toimenpiteitä potilaan vakauttamiseksi, kun häntä hoidetaan.

Mitä muita hoitoja on hyödyllistä komplikaatioiden vähentämisessä?

N/A

Mitä potilaalle ja hänen perheelleen on kerrottava ennusteesta?

Lymfosytoosipotilaiden ennuste riippuu tilan etiologiasta, ja ennustetta koskevia keskusteluja potilaan ja perheen kanssa olisi lykättävä siihen asti, kunnes lopullinen diagnoosi on varmistettu.

”Mitä jos”-skenaariot.

Jos reaktiivisen lymfosytoosin tunnistettava syy, kuten tarttuva mononukleoosi, löydetään, tukihoito tarkkailun kera on asianmukaista. Jos lymfosytoosi kuitenkin jatkuu pitkäkestoisesti (esimerkiksi yli 2 kuukautta), on suoritettava uudelleenarviointi, jossa on matala kynnys jatkaa tutkimuksia taustalla olevan pahanlaatuisen lymfosytoosin poissulkemiseksi.

Jos lymfosytoosin todetaan olevan ajoittainen, sitä ei pidä jättää huomiotta, ja lisäarviointi voi olla tarpeen. Esimerkiksi varhaisvaiheen CLL:ää tai indolenttia NHL:ää sairastavilla potilailla lymfosyyttien määrä voi olla rajallisesti koholla, ja vaikka nämä potilaat eivät välttämättä tarvitse välitöntä hoitoa, seuranta ja lopullinen diagnostinen arviointi on suoritettava.

Patofysiologia

Lymfosytoosin patofysiologia vaihtelee suuresti, ja se riippuu tilan taustalla olevasta, tilan taustalla vaikuttavasta etiologiasta, jota kuvataan yksityiskohtaisemmin näitä tiloja käsittelevissä aiheissa. Sekä reaktiivisessa että pahanlaatuisessa lymfosytoosissa mekanismeihin, jotka johtavat verenkierrossa olevien lymfosyyttien lisääntyneeseen määrään, voi kuulua lisääntynyt lymfosyyttituotanto, jo muodostuneiden lymfosyyttien vapautuminen vereen tai lymfosyyttien vähentynyt puhdistuminen verkkokalvo-endoteelisysteemin toimesta.

Mitkä muut kliiniset ilmenemismuodot voivat auttaa minua diagnosoimaan lymfosytoosin

N/A

Mitä muita laboratoriotutkimuksia voidaan tilata?

N/A

Mitä näyttöä on?

Deardon, C. ”B- and T-cell prolymphocytic leukemias: antibody approaches”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012. s. 645-51. (Overview of PLL with focus on monoclonal antibody therapies.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. ”Adult Acute Lymphoblastic Leukemia”. Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. pp. 1645-1666. (Katsaus ALL:n nykyisiin patologisiin ja molekulaarisiin luokituksiin ja laaja keskustelu kemoterapiaa ja kohdennettuja aineita käyttävistä hoitomenetelmistä.)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. ”Tarttuva mononukleoosi”. N Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1993-2000. (Practical guide to evaluation and management of infectious mononucleosis.)

Macintyre, EA, Linch, DC. ”Lymfosytoosi: onko se leukemiaa ja milloin hoidetaan”. Postgrad Med J. vol. 64. 1988. pp. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. ”Lymphocyte surface marker studies in the diagnosis of unexplained lymphocytosis”. CMAJ. vol. 136. 1987. s. 835-8. (Raportti immunofenotyypin käytöstä reaktiivisen ja pahanlaatuisen lymfosytoosin erottamiseksi toisistaan.)

Strati, P, Shanafelt, TD. ”Monoklonaalinen B-solulymfosytoosi ja varhaisvaiheen krooninen lymfaattinen leukemia: diagnoosi, luonnollinen taudinkuva ja riskin ositus”. Blood. vol. 126. 2015. pp. 454-62. (Kattava katsaus MBL:n biologiaan ja kliiniseen hoitoon.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. ”The circulating ”atypical” lymphocyte”. Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Epätyypillisten lymfosyyttien klassinen patologinen luonnehdinta.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. ”Katekoliamiinin aiheuttama leukosytoosi: varhaiset havainnot, nykytutkimus ja tulevaisuuden suuntaviivat”. Brain Behav Immun. vol. 10. 1996. s. 77-91. (Akuutin stressin aiheuttaman lymfosytoosin karakterisointi.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. ”Krooninen lymfosyyttinen leukemia”. Critic Rev Oncol Hematol. vol. 104. 2016. pp. 169-82. (Hyödyllinen katsaus CLL:n biologiaan ja hoitoon.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. ”Mature T cell leukemias: Molecular and clinical aspects”. Current Hematologic Malignancy Reports. vol. 19. 2015. pp. 421-448. (Perusteellinen kuvaus LGL:n ja siihen liittyvien sairauksien biologiasta.)