Lääkkeille vastustuskykyisten bakteerien kehittyminen
Sulfametoksatsoli- ja trimetopriimitablettien määrääminen ilman todistettua tai vahvasti epäiltyä bakteeri-infektiota tai ennaltaehkäisevää käyttöaihetta ei todennäköisesti hyödytä potilasta, ja se lisää lääkkeille vastustuskykyisten bakteerien kehittymisen riskiä.
Folaatin puutos
Sulfametoksatsolia ja trimetopriimia on annettava varoen potilaille, joiden munuaisten tai maksan toiminta on heikentynyt, potilaille, joilla on mahdollinen folaatin puutos (esim. iäkkäät, krooniset alkoholistit, potilaat, jotka saavat kouristuslääkehoitoa, potilaat, joilla on imeytymishäiriöoireyhtymä, ja potilaat, joilla on vajaaravitsemustila), sekä potilaille, joilla on vaikea allergia tai keuhkoputkien astma.
Foolihapon puutteeseen viittaavia hematologisia muutoksia voi esiintyä iäkkäillä potilailla tai potilailla, joilla on ennestään foolihapon puutos tai munuaisten vajaatoiminta. Nämä vaikutukset ovat palautuvia foliinihappohoidolla.
Hemolyysi
Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasipuutteisilla henkilöillä voi esiintyä hemolyysiä. Tämä reaktio on usein annoksesta riippuvainen (ks. KLIININEN FARMAKOLOGIA ja ANNOSTUS JA ANNOSTUS).
Hypoglykemia
Hypoglykemiatapauksia ei-diabeetikoilla, joita hoidetaan sulfametoksatsolilla ja trimetopriimilla, on havaittu harvoin, ja ne ilmenevät yleensä muutaman hoitopäivän jälkeen. Potilaat, joilla on munuaisten toimintahäiriö, maksasairaus, aliravitsemus tai jotka saavat suuria annoksia sulfametoksatsolia ja trimetopriimia, ovat erityisen vaarassa.
Fenyylialaniinin metabolia
Trimetopriimin on havaittu heikentävän fenyylialaniinin metaboliaa, mutta tällä ei ole merkitystä fenyyliketonuriapotilailla, jotka noudattavat asianmukaista ruokavaliorajoitusta.
Porfyria ja kilpirauhasen vajaatoiminta
Kuten kaikkien sulfonamideja sisältävien lääkkeiden kohdalla, varovaisuus on suositeltavaa potilailla, joilla on porfyria tai kilpirauhasen toimintahäiriö.
Käyttö Pneumocystis jiroveci -keuhkokuumeen hoidossa ja ennaltaehkäisyssä potilailla, joilla on hankittu immuunipuutosoireyhtymä (AIDS): AIDS-potilaat eivät välttämättä siedä sulfametoksatsolia ja trimetopriimia tai reagoi niihin samalla tavalla kuin muut kuin AIDS-potilaat. Haittavaikutusten, erityisesti ihottuman, kuumeen, leukopenian ja kohonneiden aminotransferaasiarvojen (transaminaasiarvojen) esiintyvyys sulfametoksatsoli- ja trimetopriimihoidon yhteydessä AIDS-potilailla, joita hoidetaan P. jiroveci -keuhkokuumeen vuoksi, on raportoitu lisääntyneen huomattavasti verrattuna esiintyvyyteen, joka tavallisesti liittyy muiden kuin AIDS-potilaiden kohdalla tapahtuvaan sulfametoksatsoli- ja trimetopriimihoitoon. Haittavaikutukset ovat yleensä lievempiä potilailla, jotka saavat sulfametoksatsolia ja trimetopriimia ennaltaehkäisyyn. Aiemmin aids-potilailla esiintynyt lievä sulfametoksatsolin ja trimetopriimin sietämättömyys ei näytä ennustavan myöhemmän sekundaariprofylaksian sietämättömyyttä. 7 Jos potilaalle kuitenkin kehittyy ihottumaa tai muita haittavaikutuksen merkkejä, sulfametoksatsoli- ja trimetopriimihoito on arvioitava uudelleen (ks. VAROITUKSET).
Sulfametoksatsolin ja trimetopriimin sekä leukovorinin yhteiskäyttöä on vältettävä P. jiroveci -keuhkokuumeen yhteydessä (ks. VAROITUKSET).
Elektrolyyttihäiriöt
Korkea trimetopriimiannos, sellaisena kuin sitä käytetään P. jiroveci -keuhkokuumetta sairastavilla potilailla, aiheuttaa merkittävällä osalla potilaista seerumin kaliumpitoisuuksien asteittaisen mutta palautuvan nousun. Jopa hoito suositelluilla annoksilla voi aiheuttaa hyperkalemiaa, jos trimetopriimia annetaan potilaille, joilla on kaliumaineenvaihdunnan häiriöitä, munuaisten vajaatoiminta tai jos samanaikaisesti annetaan lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan hyperkalemiaa. Seerumin kaliumpitoisuuden tarkka seuranta on perusteltua näillä potilailla.
Vaikeaa ja oireista hyponatremiaa voi esiintyä potilailla, jotka saavat sulfametoksatsolia ja trimetopriimia erityisesti P. jiroveci -keuhkokuumeen hoitoon. Hyponatremian arviointi ja asianmukainen korjaus on tarpeen oireilevilla potilailla hengenvaarallisten komplikaatioiden ehkäisemiseksi.
Hoidon aikana on huolehdittava riittävästä nesteen saannista ja virtsanerityksestä kristallurian ehkäisemiseksi. Potilaat, jotka ovat ”hitaita asetyloijia”, voivat olla alttiimpia idiosynkraattisille reaktioille sulfonamideille.
Tietoa potilaille: Potilaita on neuvottava, että antibakteerisia lääkkeitä, mukaan lukien sulfametoksatsoli- ja trimetopriimitabletteja, saa käyttää vain bakteeri-infektioiden hoitoon. Niillä ei hoideta virusinfektioita (esim. flunssaa). Kun sulfametoksatsoli- ja trimetopriimitabletteja määrätään bakteeri-infektion hoitoon, potilaille on kerrottava, että vaikka on tavallista, että olo paranee hoidon alkuvaiheessa, lääkitys on otettava täsmälleen ohjeiden mukaan. Annosten väliin jättäminen tai koko hoitojakson suorittamatta jättäminen voi (1) heikentää välittömän hoidon tehoa ja (2) lisätä todennäköisyyttä, että bakteerit kehittävät resistenssin eivätkä ole tulevaisuudessa hoidettavissa sulfametoksatsoli- ja trimetopriimitableteilla tai muilla antibakteerilääkkeillä.
Potilaita on ohjeistettava pitämään yllä riittävää nesteen saantia kristallurian ja kivien muodostumisen ehkäisemiseksi.
Ripuli on yleinen antibioottien aiheuttama ongelma, joka yleensä loppuu, kun antibiootti lopetetaan. Joskus antibioottihoidon aloittamisen jälkeen potilaille voi ilmaantua vetisiä ja verisiä ulosteita (vatsakouristusten ja kuumeen kanssa tai ilman niitä) jopa vielä kahden tai useamman kuukauden kuluttua viimeisen antibioottiannoksen ottamisesta. Jos näin tapahtuu, potilaiden tulee ottaa yhteyttä lääkäriin mahdollisimman pian.
Laboratoriokokeet: Täydellinen verenkuva on tehtävä usein sulfametoksatsolia ja trimetopriimia saaville potilaille; jos minkä tahansa muodostuneen verielementin määrässä havaitaan merkittävää vähenemistä, sulfametoksatsoli ja trimetopriimi on lopetettava. Hoidon aikana on tehtävä virtsakokeet, joihin liittyy huolellinen mikroskooppinen tutkimus ja munuaisten toimintakokeet, erityisesti niille potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt.
Lääkeinteraktiot:
Sulfametoksatsolin ja trimetopriimin mahdollinen vaikutus muihin lääkeaineisiin
Trimetopriimi on CYP2C8:n sekä OCT2-siirtäjän estäjä. Sulfametoksatsoli on CYP2C9:n estäjä. Varovaisuutta suositellaan, kun sulfametoksatsolia ja trimetopriimia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat CYP2C8:n ja 2C9:n tai OCT2:n substraatteja.
Iäkkäillä potilailla, jotka saavat samanaikaisesti tiettyjä diureetteja, pääasiassa tiatsideja, on raportoitu lisääntynyttä trombosytopenian ja purppuran esiintyvyyttä.
On raportoitu, että sulfametoksatsoli ja trimetopriimi voivat pidentää protrombiiniaikaa potilailla, jotka saavat antikoagulanttia varfariinia (CYP2C9:n substraatti). Tämä yhteisvaikutus on pidettävä mielessä, kun sulfametoksatsolia ja trimetopriimia annetaan potilaille, jotka jo saavat antikoagulanttihoitoa, ja hyytymisaika on arvioitava uudelleen.
Sulfametoksatsoli ja trimetopriimi voivat estää fenytoiinin (CYP2C9-substraatti) maksametaboliaa. Sulfametoksatsoli ja trimetopriimi, annettuna tavanomaisena kliinisenä annoksena, pidentivät fenytoiinin puoliintumisaikaa 39 % ja pienensivät fenytoiinin metabolista puhdistumaa 27 %. Kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti, on oltava varuillaan mahdollisen liiallisen fenytoiinivaikutuksen varalta.
Sulfonamidit voivat myös syrjäyttää metotreksaattia plasman proteiinien sitoutumiskohdista ja kilpailla metotreksaatin munuaistransportin kanssa, jolloin vapaan metotreksaatin pitoisuudet kasvavat.
Sulfametoksatsolin ja trimetopriimin ja siklosporiinin samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu merkittävää mutta palautuvaa nefrotoksisuutta munuaisensiirron saaneilla.
Suurentuneita digoksiinipitoisuuksia veressä voi esiintyä samanaikaisen sulfametoksatsoli- ja trimetopriimihoidon yhteydessä, erityisesti iäkkäillä potilailla. Seerumin digoksiinipitoisuuksia on seurattava.
Sulfametoksatsolin kohonneita veripitoisuuksia voi esiintyä potilailla, jotka saavat myös indometasiinia.
Jotkut raportit viittaavat siihen, että potilaille, jotka saavat pyrimetamiinia malarian ennaltaehkäisyyn yli 25 mg:n viikoittaisina annoksina, voi kehittyä megaloblastinen anemia, jos heille määrätään sulfametoksatsolia ja trimetopriimia.
Trisyklisten masennuslääkkeiden teho voi heikentyä, kun niitä annetaan samanaikaisesti sulfametoksatsolin ja trimetopriimin kanssa.
Sulfametoksatsoli ja trimetopriimi voimistaa sellaisten suun kautta otettavien hypoglykemialääkkeiden vaikutusta, jotka metaboloituvat CYP2C8:n kautta (esim, pioglitatsoni, repaglinidi ja rosiglitatsoni) tai CYP2C9 (esim. glipitsidi ja glyburidi) tai eliminoituvat munuaisten kautta OCT2:n kautta (esim. metformiini). Verensokerin lisäseuranta voi olla perusteltua.
Kirjallisuudessa on raportoitu yksittäinen tapaus toksisesta deliriumista sulfametoksatsolin/trimetopriimin ja amantadiinin (OCT2:n substraatti) samanaikaisen ottamisen jälkeen. Yhteisvaikutustapauksia muiden OCT2:n substraattien, memantiinin ja metformiinin, kanssa on myös raportoitu.
Kirjallisuudessa on raportoitu kolme hyperkalemiatapausta iäkkäillä potilailla sulfametoksatsolin/trimetopriimin ja angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjän samanaikaisen ottamisen jälkeen. 8,9
Lääkkeiden ja laboratoriokokeiden yhteisvaikutukset: Sulfametoksatsoli ja trimetopriimi, erityisesti trimetopriimikomponentti, voivat häiritä seerumin metotreksaattimääritystä, joka määritetään kilpailevan sitoutuvan proteiinin tekniikalla (CBPA), kun sitoutuvana proteiinina käytetään bakteerin dihydrofolaattireduktaasia. Häiriötä ei kuitenkaan esiinny, jos metotreksaatti mitataan radioimmunomäärityksellä (RIA).
Sulfametoksatsolin ja trimetopriimin läsnäolo voi myös häiritä kreatiniinin Jaffé-alkalipikraattireaktiomääritystä, mikä johtaa noin 10 %:n yliarviointeihin normaaliarvojen alueella.
Syöpäsairauksien synty, perimän muutoksia aiheuttavat aineet, hedelmällisyyden heikentyminen:
Syöpäsairauksien synty: Sulfametoksatsoli ei ollut karsinogeeninen, kun sitä arvioitiin 26 viikkoa kestäneessä kasvaimia aiheuttavassa hiiritutkimuksessa (Tg-rasH2) annoksilla, jotka olivat enintään 400 mg/kg/vrk sulfametoksatsolia; vastaa 2,4-kertaista ihmisen systeemistä altistusta (päivittäisellä annoksella 800 mg sulfametoksatsolia b.i.d.).
Mutageenisuus: Standardiprotokollan mukaisia in vitro käänteismutaatiobakteeritestejä ei ole tehty sulfametoksatsolin ja trimetopriimin yhdistelmällä. In vitro kromosomipoikkeavuustesti ihmisen lymfosyyteillä sulfametoksatsolin ja trimetopriimin yhdistelmällä oli negatiivinen. Eläinlajeilla tehdyissä in vitro- ja in vivo -kokeissa sulfametoksatsoli/trimetopriimi ei vahingoittanut kromosomeja. In vivo -mikrotumakokeet olivat positiivisia sulfametoksatsolin/trimetopriimin oraalisen annon jälkeen. Sulfametoksatsolia ja trimetopriimia saaneilta potilailta saatujen leukosyyttien havainnointi ei paljastanut kromosomipoikkeavuuksia.
Sulfametoksatsoli yksinään oli positiivinen in vitro käänteismutaatiobakteerimäärityksessä ja in vitro mikronukleusmäärityksissä, joissa käytettiin viljeltyjä ihmisen lymfosyyttejä.
Trimetopriimi yksinään oli negatiivinen in vitro käänteismutaatiobakteerimäärityksissä ja in vitro kromosomipoikkeavuuksien määrityksissä, joissa käytettiin kiinalaisen hamsterin munasarja- tai keuhkosoluja S9-aktivaation kanssa tai ilman sitä. In vitro Comet-, mikronukleus- ja kromosomivauriomäärityksissä, joissa käytettiin viljeltyjä ihmisen lymfosyyttejä, trimetopriimi oli positiivinen. Trimetopriimin oraalisen annon jälkeen hiirillä ei havaittu DNA-vaurioita Comet-määrityksissä maksassa, munuaisissa, keuhkoissa, pernassa tai luuytimessä.
hedelmällisyyden heikentyminen: Hedelmällisyyteen tai yleiseen lisääntymiskykyyn ei havaittu haitallisia vaikutuksia rotilla, jotka saivat suun kautta niinkin suuria annoksia kuin 350 mg/kg/vrk sulfametoksatsolia plus 70 mg/kg/vrk trimetopriimia, annokset, jotka ovat noin kaksi kertaa niin suuria kuin ihmisen suositeltu vuorokausiannos kehon pinta-alaan suhteutettuna.
Raskaus:
Kun sulfametoksatsolin ja trimetopriimin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa laajoja, hyvin kontrolloituja tutkimuksia, Brumfitt ja Pursell,10 raportoivat retrospektiivisessä tutkimuksessa 186 raskauden tuloksen, joiden aikana äiti sai joko lumelääkettä tai sulfametoksatsolia ja trimetopriimia. Synnynnäisten poikkeavuuksien esiintyvyys oli 4,5 % (3 66:sta) lumelääkettä saaneilla ja 3,3 % (4 120:sta) sulfametoksatsolia ja trimetopriimia saaneilla. Niillä 10 lapsella, joiden äidit saivat lääkettä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ei ollut poikkeavuuksia. Erillisessä tutkimuksessa Brumfitt ja Pursell eivät myöskään havainneet synnynnäisiä poikkeavuuksia 35 lapsella, joiden äidit olivat saaneet suun kautta annosteltua sulfametoksatsolia ja trimetopriimia hedelmöityshetkellä tai pian sen jälkeen.
Koska sulfametoksatsoli ja trimetopriimi saattavat häiritä foolihapon aineenvaihduntaa, sulfametoksatsolia ja trimetopriimia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin.
Teratogeeniset vaikutukset: Raskauskategoria D.
Humaanitiedot:
Ei ole olemassa laajoja prospektiivisia, hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ja heidän lapsillaan, mutta jotkin retrospektiiviset epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että ensimmäisen raskauskolmanneksen altistuminen sulfametoksatsolille/trimetopriimille on yhteydessä lisääntyneeseen synnynnäisten epämuodostumien, erityisesti hermostoputken vikojen, sydän- ja verisuonijärjestelmän poikkeavuuksien, virtsateiden vikojen, suulakihalkiotahtaumien ja polvilumpion riskiin. Näitä tutkimuksia rajoitti kuitenkin altistuneiden tapausten pieni määrä ja se, että useita tilastollisia vertailuja ja sekoittavia tekijöitä ei ollut mukautettu. Lisäksi näitä tutkimuksia rajoittavat muistelu-, valinta- ja informaatioharhat sekä tutkimustulosten rajallinen yleistettävyys. Lisäksi lopputulosmittarit vaihtelivat tutkimusten välillä, mikä rajoittaa tutkimusten välisiä vertailuja. Muissa epidemiologisissa tutkimuksissa ei havaittu tilastollisesti merkitseviä yhteyksiä sulfametoksatsoli/trimetopriimialtistuksen ja tiettyjen epämuodostumien välillä.
Eläimiä koskevat tiedot:
Rotilla joko 533 mg/kg sulfametoksatsolia tai 200 mg/kg trimetopriimia suun kautta annetut annokset aiheuttivat teratologisia vaikutuksia, jotka ilmenivät pääasiassa suulakihalkioina. Nämä annokset ovat noin 5 ja 6 kertaa ihmisen suositeltu päivittäinen kokonaisannos kehon pinta-alaan suhteutettuna. Kahdessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu teratologiaa, kun 512 mg/kg sulfametoksatsolia käytettiin yhdessä 128 mg/kg trimetopriimin kanssa. Joissakin kaniinitutkimuksissa sikiökadon (kuolleet ja resorboituneet konseptit) yleinen lisääntyminen liittyi trimetopriimiannoksiin, jotka olivat 6 kertaa niin suuria kuin ihmisen terapeuttinen annos kehon pinta-alaan perustuen.
Nonteratogeeniset vaikutukset: Katso kohta vasta-aiheet.
Imettävät äidit: Trimetopriimi/sulfametoksatsolipitoisuudet äidinmaidossa ovat noin 2-5 % suositellusta vuorokausiannoksesta yli 2 kuukauden ikäisille imeväisille. Varovaisuutta on noudatettava, kun sulfametoksatsolia ja trimetopriimia annetaan imettävälle naiselle, erityisesti imettäville, keltaisille, sairaille, stressaantuneille tai ennenaikaisesti syntyneille imeväisille bilirubiinin siirtymisen ja kernikteruksen mahdollisen riskin vuoksi.
Pediatrinen käyttö: Sulfametoksatsoli ja trimetopriimi on vasta-aiheinen alle 2 kuukauden ikäisille imeväisille (ks. kohdat Käyttöaiheet ja vasta-aiheet).
Geriatrinen käyttö: Sulfametoksatsolia ja trimetopriimia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana riittävästi yli 65-vuotiaita koehenkilöitä sen määrittämiseksi, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat koehenkilöt.
Iäkkäillä potilailla saattaa olla suurentunut vakavien haittavaikutusten riski, erityisesti jos on olemassa komplisoivia olosuhteita, esim. heikentynyt munuaisten ja/tai maksan toiminta, mahdollinen folaatin puutos tai muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö. Vakavat ihoreaktiot, yleinen luuydinsuppressio (ks. kohdat VAROITUKSET ja HAITTAVAIKUTUKSET), verihiutaleiden spesifinen väheneminen (purppuran kanssa tai ilman) ja hyperkalemia ovat yleisimmin raportoituja vakavia haittavaikutuksia iäkkäillä potilailla. Niillä, jotka saavat samanaikaisesti tiettyjä diureetteja, pääasiassa tiatsideja, on raportoitu lisääntynyttä trombosytopenian ja purppuran esiintyvyyttä. Samanaikaisen sulfametoksatsoli- ja trimetopriimihoidon yhteydessä voi esiintyä kohonneita digoksiinipitoisuuksia veressä, erityisesti iäkkäillä potilailla. Seerumin digoksiinipitoisuuksia on seurattava. Iäkkäillä potilailla voi esiintyä foolihapon puutteeseen viittaavia hematologisia muutoksia. Nämä vaikutukset ovat palautuvia foliinihappohoidolla. Potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt, on tehtävä asianmukaiset annostuksen mukautukset, ja käytön keston on oltava mahdollisimman lyhyt ei-toivottujen reaktioiden riskien minimoimiseksi (ks. kohta ANNOSTUS JA ANNOSTUS). Sulfametoksatsolin ja trimetopriimin trimetopriimikomponentti voi aiheuttaa hyperkalemiaa, kun sitä annetaan potilaille, joilla on kaliumaineenvaihdunnan perushäiriöitä, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai kun sitä annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan hyperkalemiaa, kuten angiotensiinikonvertaasin estäjät. Seerumin kaliumin tarkka seuranta on perusteltua näillä potilailla. Sulfametoksatsoli- ja trimetopriimihoidon lopettamista suositellaan kaliumseerumin kaliumpitoisuuden alentamiseksi. Sulfametoksatsoli- ja trimetopriimitabletit sisältävät 1,8 mg natriumia (0,08 mEq) tablettia kohti. Sulfametoksatsolin ja trimetopriimin kaksoistabletit sisältävät 3,6 mg (0,16 mEq) natriumia tablettia kohti.
Sulfametoksatsolin farmakokinetiikan parametrit olivat samanlaiset geriatrisilla koehenkilöillä ja nuoremmilla aikuisilla koehenkilöillä. Seerumin trimetopriimin keskimääräinen maksimipitoisuus oli suurempi ja trimetopriimin keskimääräinen munuaispuhdistuma pienempi geriatrisilla koehenkilöillä verrattuna nuorempiin koehenkilöihin (ks. KLIININEN FARMAKOLOGIA: Geriatrinen farmakokinetiikka).