Kärkikohdat
Veren laktaattipitoisuudet heijastavat tasapainoa laktaatin tuotannon ja puhdistuman välillä.
Glykolyysi, glukoneogeneesi ja pyruvaatin muuntuminen laktaatiksi ja laktaatista liittyvät NAD+:een ja NADH:hon.
Oksidatiivisten mekanismien pettäminen voi vaikuttaa sekä laktaatin tuotantoon että puhdistumiseen.
Laktaattipitoisuudet >5 mmol litraa-1 vaikean metabolisen asidoosin yhteydessä ennustavat suurta kuolleisuutta.
Häiriöinen laktaattipuhdistuma, ei niinkään hypoksisen kudoksen laktaattituotanto, on syynä hyperlaktemiaan stabiileilla septisillä potilailla.
Normaali plasman laktaattipitoisuus on 0,3-1,3 mmol litraa-1. Sitä pidettiin aikoinaan erityistutkimuksena, mutta se mitataan yhä useammin automaattisesti verikaasuanalyysin yhteydessä. Plasmapitoisuus edustaa laktaatin tuotannon ja laktaattiaineenvaihdunnan välistä tasapainoa. Ihmisellä laktaatti esiintyy levorotatorisessa isomuodossa.
- Normaali laktaattituotanto
- Laktaatin mittaaminen
- Laktaatti ja maitohappoasidoosi
- NADH ja NAD+
- Normaali laktaattiaineenvaihdunta
- Hyperlaktemian syyt
- Laktaatin lisääntynyt tuotanto
- Lisääntynyt glykolyysi
- Aineenvaihduntavirheet
- Heikentynyt maksan laktaattipuhdistuma
- Oraaliset hypoglykemialääkkeet
- Hartmannin liuos
- Sepsis
- Krooninen sairaus
- Lisähepaattisen metabolian väheneminen
- Vähentynyt munuaisten erittyminen
- Laktaatti ja kriittinen sairaus
- Sydänpysähdys ja elvytys
- Sepsis
- Suoliston infarkti
Normaali laktaattituotanto
Sytoplasmassa tapahtuva glykolyysi tuottaa välituotemetaboliitti pyruvaattia (kuva 1). Aerobisissa olosuhteissa pyruvaatti muunnetaan asetyyli-CoA:ksi, joka siirtyy Krebin sykliin. Anaerobisissa olosuhteissa laktaattidehydrogenaasi (LDH) muuttaa pyruvaatin maitohapoksi. Vesiliuoksissa maitohappo dissosioituu lähes kokonaan laktaatiksi ja H+:ksi (pKa 7,4 = 3,9) (kuva 2). Tämän vuoksi termejä maitohappo ja laktaatti käytetään jossain määrin vaihtelevasti. Laktaattia puskuroi plasmassa NaHCO3.
Glykolyysi, Krebin sykli ja oksidatiivinen fosforylaatio.
Glykolyysi, Krebin sykli ja oksidatiivinen fosforylaatio.
Maitohapon dissosiaatio.
Maitohapon dissosiaatio.
Kudosten laktaattituotannon lähteitä ovat mm. erytrosyytit, perivenoottiset hepatosyytit, luuston myosyytit ja iho. Laktaatin perustuotanto on 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol vrk-1).
Laktaatin mittaaminen
Spektrofotometriset analysaattorit mittaavat laktaattia proteiinittomasta verestä käyttämällä LDH:ta hapettamaan laktaattia nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD+) läsnä ollessa pyruvaatiksi. Muodostuneen dihydronotinamidiadeniinidinukleotidin (NADH) mittaamiseen käytetään 340 nm:n valoa. Tämä on yhteydessä laktaattipitoisuuteen. Verikaasuanalysaattoreilla tehtävissä laktaattimittauksissa käytetään muunnettua amperometristä kennoa. Kenno sisältää laktaattioksidaasientsyymiä, joka tuottaa laktaatista vetyperoksidia. Vetyperoksidi hapettuu platinanodilla, jolloin syntyy laktaattipitoisuuteen verrannollinen virta. Mittauselektrodista vähennetään ilman entsyymiä toimivan toisen elektrodin virta interferenssin eliminoimiseksi.
Amperometrinen kenno näyttää 13 % korkeampaa lukemaa kuin spektrofotometrinen analysaattori; hematokriitin korjaaminen pienentää tätä eroa.1In vitro punasolujen glykolyysi johtaa koko veren laktaatin väärään nousuun. Näytteet, joita ei analysoida välittömästi, on stabiloitava. Tämä voidaan saavuttaa jäähdyttämällä, proteiinisaostamalla tai lisäämällä glykolyyttisiä inhibiittoreita.
Laktaatti ja maitohappoasidoosi
Maitohapon dissosioitumisesta vapautuvia vetyioneja voidaan käyttää ATP:n tuottamiseen oksidatiivisen fosforylaation avulla. Hapetusreittien heikentyminen laktaatin tuotannon aikana johtaa H+:n nettovoittoon ja syntyy asidoosi. (Oksidatiivinen fosforylaatio vaikean rasituksen aikana estää asidoosin massiivisesta laktaattituotannosta huolimatta.)
NADH ja NAD+
Glykolyysi vaatii NAD+:a (kuva 1), joka syntyy osittain pyruviitin muuntuessa laktaatiksi. NADH:n saanti säätelee pyruvaatin muuntumisnopeutta laktaatiksi. Sydämen kaltaiset kudokset, joiden on tuotettava suuria määriä ATP:tä, vaativat pyruvaatin muuntamista asetyyli-CoA:ksi. NADH:n pitämiseksi alhaisena käytetään sukkuloita, jotka auttavat kuljettamaan elektroneja mitokondriokalvon läpi ja hapettavat NADH:n takaisin NAD+:ksi. Malaatti-aspartaattisukkula on pääasiallinen mekanismi. Glyseroli-fosfaattisukkulalla on toissijainen rooli. Ne tunnetaan yhdessä nimellä ox-phos-sukkula (kuva 3). Jos glykolyysin nopeus nousee pisteeseen, jossa ox-phos-sukkula hukkuu, NADH-pitoisuudet nousevat ja laktaattituotanto regeneroi NAD+:a, jolloin laktaattipitoisuudet nousevat.
Oksi-fos-sukkula.
Oksi-fos-sukkula.
Normaali laktaattiaineenvaihdunta
Maksa poistaa 70 % laktaatista. Imeytymiseen liittyy sekä monokarboksylaattikuljettaja että vähemmän tehokas diffuusioprosessi (tärkeä pitoisuuksissa >2 mmol litraa-1).Periportaalisten hepatosyyttien sisällä aineenvaihduntaan liittyy glukoneogeneesin prosesseja ja vähäisemmässä määrin hapettumista CO2:ksi ja vedeksi (kuva 4). Mitokondrioita sisältävät kudokset, kuten luuranko- ja sydänlihassolut ja proksimaaliset tubulussolut, poistavat loput laktaatista muuttamalla sen pyruvaatiksi. Tämä edellyttää ox-phos-sukkulan toimittamaa NAD+:a (kuva 4).
Hyperlaktemian syyt
Laktaatin lisääntynyt tuotanto
Hyperlaktemia (>5 mmol litraa-1) jaetaan tavanomaisesti A-tyyppiin, jossa kudoshypoksia johtaa nopeampaan tuotantoon kuin poistumiseen, ja B-tyyppiin, jossa avoimella kudoshypoksykiatrialla ei ole merkitystä.2 Tyyppi B on jaettu edelleen sen mukaan, johtuuko se perussairaudesta (B1), lääkkeistä ja toksiineista (B2) vai synnynnäisistä aineenvaihduntavirheistä (B3).3 Tällä luokittelulla on taipumus yksinkertaistaa liikaa usein monitekijäistä tilannetta kriittisen sairauden aikana. Lisäksi se ei ole käyttökelpoinen toiminnallisesti (taulukko 1).
Hyperlaktemian syitä tarkasteltuna lisääntyneen tuotannon ja vähentyneen puhdistuman kannalta. *Ei ole näyttöä siitä, että hypoksia olisi laktaatin tuotannon ärsyke voimakkaan liikunnan aikana
| . | Esimerkkejä . | Tyyppi . | |
|---|---|---|---|
| Lisääntynyt tuotanto | |||
| Glykolyysin nopeutuminen | |||
| Lisääntynyt AMP-epätasapaino ATP:n tarjonnan ja kysynnän välillä | Hypoksemia, anemia, hypoperfuusio, sokki, CO-myrkytys | A | |
| Kova rasitus | A | A | |
| Katekoliamiinit | Faeokromosytooma | B1 | |
| Salbutamoli, adrenaliini-infuusio | B2 | ||
| Epäsäännöllinen substraatin pääsy glykolyysiin | Fruktoosi-infuusio | B2 | |
| Pyruvaatin kertyminen | |||
| Pyruvaattidehydrogenaasi inaktiivisuus | Thiamiinin puutos | B3 | |
| Pyruvaattidehydraasin synnynnäinen poikkeavuus dehyrogenaasi | B3 | ||
| Endotoksiinin esto | B2 | ||
| Alaniinin muodostuminen | Kriittinen sairaus | B2 | |
| Maligniteetti | B2 | ||
| Hapettumisprosessien viat | Pyruvaattikarboksylaasin puutos | B3 | |
| Syanidimyrkytys | B2 | ||
| Vähentynyt puhdistuma | |||
| Maksan aineenvaihdunta | |||
| Heikentynyt oksidatiivinen aineenvaihdunta | Heikentynyt maksan läpivirtaus, entsyymiviat, syanidimyrkytys | A, B3, B1 | |
| Heikentynyt glukoneogeneesi | Biguanidit, alkoholimyrkytys, sokeritauti | B1, B1, B2 | |
| Kudosten aineenvaihdunta | Mitokondrioiden rikkaus | Hypoksemia, anemia, alueellinen hypoperfuusio, sokki | A |
| entsyymiviat, syanidimyrkytys | B3, B1 | ||
| Munuaisten kautta tapahtuva erittyminen | Munuaisten kautta tapahtuvan erittymisen osuus laktaattipuhdistumaerityksestä on normaalisti <5 %. Tämä osuus voi kasvaa hyperlaktemian aikana | ||
| . | Esimerkkejä . | Tyyppi . | |
|---|---|---|---|
| Lisääntynyt tuotanto | |||
| Glykolyysin nopeutuminen | |||
| Lisääntynyt AMP-epätasapaino ATP:n tarjonnan ja kysynnän välillä | Hypoksemia, anemia, hypoperfuusio, sokki, CO-myrkytys | A | |
| Kova rasitus | A | A | |
| Katekoliamiinit | Faeokromosytooma | B1 | |
| Salbutamoli, adrenaliini-infuusio | B2 | ||
| Epäsäännöllinen substraatin pääsy glykolyysiin | Fruktoosi-infuusio | B2 | |
| Pyruvaatin kertyminen | |||
| Pyruvaatti-dehydrogenaasi inaktiivisuus | Thiamiinin puutos | B3 | |
| Pyruvaattidehydraasin synnynnäinen poikkeavuus dehyrogenaasi | B3 | ||
| Endotoksiinin esto | B2 | ||
| Alaniinin muodostuminen | Kriittinen sairaus | B2 | |
| Maligniteetti | B2 | ||
| Hapettumisprosessien viat | Pyruvaattikarboksylaasin puutos | B3 | |
| Syanidimyrkytys | B2 | ||
| Vähentynyt puhdistuma | |||
| Maksan aineenvaihdunta | |||
| Heikentynyt oksidatiivinen aineenvaihdunta | Heikentynyt maksan läpivirtaus, entsyymiviat, syanidimyrkytys | A, B3, B1 | |
| Heikentynyt glukoneogeneesi | Biguanidit, alkoholimyrkytys, sokeritauti | B1, B1, B2 | |
| Kudosten aineenvaihdunta | Mitokondrioiden rikkaus | Hypoksemia, anemia, alueellinen hypoperfuusio, sokki | A |
| entsyymiviat, syanidimyrkytys | B3, B1 | ||
| Munuaisten kautta tapahtuva erittyminen | Munuaisten kautta tapahtuvan erittymisen osuus laktaattipuhdistumaerityksestä on normaalisti <5 %. Tämä osuus voi kasvaa hyperlaktemian aikana | ||
Hyperlaktemian syitä tarkasteltuna lisääntyneen tuotannon ja vähentyneen puhdistuman kannalta. *Ei ole näyttöä siitä, että hypoksia olisi laktaatin tuotannon ärsyke voimakkaan liikunnan aikana
| . | Esimerkkejä . | Tyyppi . | |
|---|---|---|---|
| Lisääntynyt tuotanto | |||
| Glykolyysin nopeutuminen | |||
| Lisääntynyt AMP-epätasapaino ATP:n tarjonnan ja kysynnän välillä | Hypoksemia, anemia, hypoperfuusio, sokki, CO-myrkytys | A | |
| Kova rasitus | A | A | |
| Katekoliamiinit | Faeokromosytooma | B1 | |
| Salbutamoli, adrenaliini-infuusio | B2 | ||
| Epäsäännöllinen substraatin pääsy glykolyysiin | Fruktoosi-infuusio | B2 | |
| Pyruvaatin kertyminen | |||
| Pyruvattidehydrogenaasi inaktiivisuus | Thiamiinin puutos | B3 | |
| Pyruvaattidehydraasin synnynnäinen poikkeavuus dehyrogenaasi | B3 | ||
| Endotoksiinin esto | B2 | ||
| Alaniinin muodostuminen | Kriittinen sairaus | B2 | |
| Maligniteetti | B2 | ||
| Hapettumisprosessien viat | Pyruvaattikarboksylaasin puutos | B3 | |
| Syanidimyrkytys | B2 | ||
| Vähentynyt puhdistuma | |||
| Maksan aineenvaihdunta | |||
| Heikentynyt oksidatiivinen aineenvaihdunta | Heikentynyt maksan läpivirtaus, entsyymiviat, syanidimyrkytys | A, B3, B1 | |
| Heikentynyt glukoneogeneesi | Biguanidit, alkoholimyrkytys, sokeritauti | B1, B1, B2 | |
| Kudosten aineenvaihdunta | Mitokondrioiden rikkaus | Hypoksemia, anemia, alueellinen hypoperfuusio, sokki | A |
| entsyymiviat, syanidimyrkytys | B3, B1 | ||
| Munuaisten kautta tapahtuva erittyminen | Munuaisten kautta tapahtuvan erittymisen osuus laktaattipuhdistumaerityksestä on normaalisti <5 %. Tämä osuus voi kasvaa hyperlaktemian aikana | ||
| . | Esimerkkejä . | Tyyppi . | |
|---|---|---|---|
| Tuotannon lisääntyminen | |||
| Glykolyysin nopeutuminen | |||
| Lisääntynyt AMP-epätasapaino ATP:n tarjonnan ja kysynnän välillä | Hypoksemia, anemia, hypoperfuusio, sokki, CO-myrkytys | A | |
| Kova rasitus | A | A | |
| Katekoliamiinit | Faeokromosytooma | B1 | |
| Salbutamoli, adrenaliini-infuusio | B2 | ||
| Epäsäännöllinen substraatin pääsy glykolyysiin | Fruktoosi-infuusio | B2 | |
| Pyruvaatin kertyminen | |||
| Pyruvaattidehydrogenaasi inaktiivisuus | Thiamiinin puutos | B3 | |
| Pyruvaattidehydraasin synnynnäinen poikkeavuus dehyrogenaasi | B3 | ||
| Endotoksiinin esto | B2 | ||
| Alaniinin muodostuminen | Kriittinen sairaus | B2 | |
| Maligniteetti | B2 | ||
| Hapettumisprosessien viat | Pyruvaattikarboksylaasin puutos | B3 | |
| Syanidimyrkytys | B2 | ||
| Vähentynyt puhdistuma | |||
| Maksan aineenvaihdunta | |||
| Heikentynyt oksidatiivinen aineenvaihdunta | Heikentynyt maksan läpivirtaus, entsyymiviat, syanidimyrkytys | A, B3, B1 | |
| Heikentynyt glukoneogeneesi | Biguanidit, alkoholimyrkytys, sokeritauti | B1, B1, B2 | |
| Kudosten aineenvaihdunta | Mitokondrioiden rikkaus | Hypoksemia, anemia, alueellinen hypoperfuusio, sokki | A |
| entsyymiviat, syanidimyrkytys | B3, B1 | ||
| Munuaisten kautta tapahtuva erittyminen | Munuaisten kautta tapahtuvan erittymisen osuus laktaattipuhdistumaerityksestä on normaalisti <5 %. Tämä osuus voi nousta hyperlaktemian aikana | ||
Lisääntynyt glykolyysi
Lisääntyneen glykolyysin tukemiseen tarvitaan NAD+:a, joka syntyy pyruvaatin muuntamisesta laktaatiksi. Fosfofruktokinaasin (PFK) aktiivisuus on nopeutta rajoittava. ATP:n väheneminen esimerkiksi hypoksemian, anemian, hypoperfuusion, raskaan liikunnan ja hiilimonoksidimyrkytyksen seurauksena stimuloi PFK:ta, kun AMP nousee. Lisäksi sekä endogeeninen eritys että eksogeenisesti annetut katekoliamiinit stimuloivat myös glykolyysiä.
Kovassa rasituksessa tyypin II myosyytit tuottavat suuria määriä laktaattia (pitoisuudet voivat nousta 25 mmol litraan-1 ilman pitkäaikaisia seurauksia; ks. edellä). Tämä tuottaa osan sydämen lisääntyneestä energiantarpeesta (kuva 4). Vaikean rasituksen jälkeen ja hellävaraisen ”lämmittelyn” aikana tyypin I lihassyiden osuus laktaattiaineenvaihdunnasta kasvaa.
Säätymätön glykolyysi, jonka fruktoosipitoinen parenteraalinen ravitsemus saa aikaan, on nykyään historiallisesti kiinnostava ilmiö.
Aineenvaihduntavirheet
Pyruvaattidehydrogenaasin aktiivisuus (kuva 1) heikkenee synnynnäisissä aineenvaihduntavirheissä, tiamiinin puutoksessa ja endotoksiinin vaikutuksesta.4 Kriittisen sairauden tai pahanlaatuisuuden aiheuttama proteiinikatabolia tuottaa alaniinia, joka muunnetaan pyruvaatiksi. Kaikki Krebin syklin tai elektroninkuljetusketjun viat aiheuttavat pyruvaatin kertymisen.
Heikentynyt maksan laktaattipuhdistuma
Maksaan kulkeutuu 25 % sydämen tehosta. Maksan porttilaskimosta tulee 75 % maksan verenkierrosta ja 50-60 % sen hapesta. Muutokset maksan verenkierrossa ja maksan hapensaannissa sekä maksan sisäinen maksasairaus vaikuttavat kaikki maksan kykyyn metaboloida laktaattia.
Vain silloin, kun maksan verenkierto vähenee 25 %:iin normaalista, laktaattipuhdistuma vähenee. Vakavassa sokissa laktaatin otto monokarboksylaattikuljettajan kautta kyllästyy, solunsisäisen asidoosin kehittyminen estää glukoneogeneesin ja vähentynyt maksan verenkierto tuottaa vähemmän laktaattia metaboloitavaksi. Anaerobisissa olosuhteissa glykolyysistä tulee vallitseva maksan energiantuotantotapa. Näin ollen maksasta tulee laktaattia tuottava elin sen sijaan, että se käyttäisi laktaattia glukoneogeneesiin (kuva 4).
Oraaliset hypoglykemialääkkeet
Glukoneogeneesi toimittaa NAD+:n, jota tarvitaan laktaatin muuttamiseksi pyruvaliksi (kuva 4). Suun kautta otettavat biguanidihypoglykemialääkkeet estävät maksan ja munuaisten glukoneogeneesiä (vaikkakin metformiini näyttää vaikuttavan laktaattiaineenvaihduntaan vain, jos munuaisten toiminta on heikentynyt). Metformiini on vasta-aiheinen munuaisten ja maksan vajaatoiminnassa. NAD+:n saanti on altis muiden entsyymijärjestelmien, kuten alkoholin dehydrogenaasin, vaatimuksille. Tämä tulee merkittäväksi etanolimyrkytyksen aktivoituessa. Glukoneogeneesi on heikentynyt tyypin I diabeteksessa.
Hartmannin liuos
Hartmannin liuoksen vahva ioniero on 28 meq litraa-1, lähempänä normaaliarvoa 40-42 meq litraa-1 kuin 0,9-prosenttisen keittosuolaliuoksen, jossa SID on nolla. Hartmannin liuos aiheuttaa näin ollen vähemmän hyperklooreemista asidoosia kuin 0,9-prosenttinen suolaliuos. Laktaatti (29 mmol litraa-1 ) toimii voimakkaana ionina ja voi johtaa ohimenevästi asidoosiin, kunnes maksa metaboloi sen.5
Sepsis
Vaikka laktaatin ylituotanto fagosyyttisoluissa vasteena endotoksiinille tai kudostraumalle selittää osan laktaatin noususta septisissä tiloissa, tapahtuu myös maksan laktaatin uuttamisen ja hyödyntämisen vähenemistä.
Krooninen sairaus
Kroonisesti sairaan maksan heikentynyt kyky käsitellä laktaattia tulee ilmi, kun perifeerinen tuotanto lisääntyy tai kun ilmenee uusia maksavaurioita.
Lisähepaattisen metabolian väheneminen
Mitokondrioita sisältävät kudokset eivät pysty metaboloimaan laktaattia, kun niiden hapensaanti ei onnistu tai jos oksidatiivisissa reiteissä on luontaisia poikkeavuuksia. Tällaisissa olosuhteissa niistä tulee maksan tavoin pikemminkin laktaattia tuottavia kuin kuluttavia kudoksia.
Vähentynyt munuaisten erittyminen
Munuaiset käsittelevät laktaattia erittämällä, glukoneogeneesillä ja hapettamalla. Koska munuaisten kynnysarvo on 6-10 mmol litraa-1, munuaisten kautta tapahtuva erittyminen on merkittävää vain hyperlaktemian yhteydessä.
Laktaatti ja kriittinen sairaus
Veren laktaattipitoisuudet >5 mmol litraa-1 potilailla, joilla on vaikea asidoosi pH <7.35 tai emäsvaje yli 6 aiheuttaa 80 %:n kuolleisuuden.6
Sydänpysähdys ja elvytys
Sydänpysähdyksen tai vakavan hypovolakemian aikana esiintyvä koko kehon hypoksia käynnistää anaerobisen aineenvaihdunnan. Laktaattipitoisuudet heijastavat suoraan solujen hypoksiaa. Näin ollen sairaalassa tapahtuvan sydänpysähdyksen aikana ja 1 h spontaanin verenkierron palautumisen jälkeen laktaattipitoisuudet ennustavat eloonjäämistä.7
Sepsis
Systeemisen tulehdusreaktio-oireyhtymän (SIRS) tai varhaisen sepsiksen aikana hyperlaktaemia voi heijastaa kudoshypoksiaa. Hapen saannin varhainen tehostaminen parantaa lopputulosta.8 Laktaattipitoisuuksien tulkinta todettua sepsistä sairastavilla potilailla on vaikeaa. Vakiintuneilla septisillä potilailla hapensaanti on kohonnut, ja kudosten happipitoisuudet ovat yleensä suuremmat kuin ne, jotka käynnistävät anaerobisen aineenvaihdunnan. Laktaatin heikentynyt puhdistuma on yleensä merkittävämpi kuin lisääntynyt tuotanto. Aerobinen laktaattituotanto voi tällaisilla potilailla olla osallisena hiilihydraattiaineenvaihdunnan modulaatiossa stressitilanteessa.9 Diklooriasetaatti lisää pyruvaattidehydrogenaasin aktiivisuutta ja alentaa veren laktaattipitoisuuksia septisillä potilailla, mutta sillä ei ole vaikutusta hemodynamiikkaan tai eloonjäämiseen.10
Suoliston infarkti
Suolikanavan hypoksia saa aikaan anaerobisen aineenvaihdunnan. Maksa saa enemmän laktaattia porttilaskimosta. Aluksi tämä hapetetaan tai muutetaan glukoosiksi periportaalisissa hepatosyyteissä. Bakteerien translokaatio ja syvät nestesiirtymät edistävät verenkierron romahtamista. Hapen kokonaiskuljetus vähenee. Endogeenisen katekoliamiinin vapautuminen yrittää tukea verenkiertoa, mutta se lisää myös glykolyysiä ja laktaatin muodostumista. Shokin kehittyessä maksan verenkierto laskee ja solunsisäinen asidoosi estää glukoneogeneesin laktaatista. Maksa pikemminkin tuottaa kuin poistaa laktaattia. Suolistobakteerit metaboloivat glukoosia ja hiilihydraattia d-laktaatiksi. Ihmisen LDH metaboloi tämän vain hitaasti, ja se edistää kiihtyvää maitohappoasidoosia.
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
.
,
,
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(s.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.