Burden of Disease
Sydän- ja verisuonitaudit sekä syöpä ovat Yhdysvaltain aikuisten johtavia kuolinsyitä. Sydän- ja verisuonitaudit, mukaan lukien sydänkohtaus ja aivohalvaus, aiheuttavat 30 prosenttia kaikista kuolemantapauksista Yhdysvalloissa.1 Yli 26 miljoonalla aikuisella on diagnosoitu sydänsairaus ja he elävät sen kanssa. Lähes 8 miljoonalla aikuisella on ollut sydäninfarkti ja 6 miljoonalla aivohalvaus. Sydän- ja verisuonitautia sairastavien hoitokustannusten arvioitiin olevan 315 miljardia dollaria vuonna 2010.2
Syöpä aiheuttaa joka neljännen kuolemantapauksen Yhdysvalloissa. Paksusuolen syöpä on kolmanneksi yleisin syöpä Yhdysvalloissa. Vuonna 2014 CRC:n aiheuttamia uusia tapauksia arvioitiin olevan 137 000 ja kuolemantapauksia 50 000.3
Katsauksen laajuus
USPSTF teetti kolme systemaattista näyttöä sisältävää katsausta ja päätösanalyysimallin kehittääkseen suosituksensa aspiriinin käytöstä CVD:n ja syövän ehkäisyyn. Järjestelmällinen katsaus aspiriinin käytöstä sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi on päivitetty USPSTF:n vuoden 2009 katsaus.2, 14 Järjestelmällinen katsaus aspiriinin käytöstä syöpäsairauksien ehkäisemiseksi on päivitetty USPSTF:n vuoden 2007 katsaus.6, 7 Järjestelmällinen katsaus aspiriinin käytöstä muiden syöpien kuin syöpäsairauksien ehkäisemiseksi on uusi.4, 7 Mahdollisten haittojen tarkastelu sisällytettiin kaikkiin kolmeen systemaattiseen katsaukseen.4, 5 Kaikkien katsausten kiinnostuksen kohteena olleiden ensisijaisten tutkimusten pääkohteena oli sydän- ja verisuonitautien ensisijainen ehkäisy. Kolmen koordinoidun systemaattisen katsauksen tulokset olivat olennainen osa päätösanalyysimallissa käytettyjen parametrien ja oletusten määrittelyä, jota käytettiin suosituksen nettohyödyn arvioinnissa.8, 12
Riskinarvioinnin ja ennaltaehkäisevän lääkehoidon vaikuttavuus
USPSTF käytti laskuria, joka oli johdettu vuoden 2013 ACC:n/AHA:n yhdistetyistä kohorttiyhtälöistä, arvioitaessa sydän- ja verisuonitautien riskiraja-arvoja.3 USPSTF valitsi tämän työkalun, koska se keskittyy laajemmin CVD-tuloksiin (yhdistämällä sekä aivoverenkierto- että sydän- ja verisuonitulokset), se on ulkoisesti validoitu useissa yhdysvaltalaisissa väestöryhmissä ja sen suorituskyky tutkimuksissa on kohtuullinen. Laskuri ennustaa 10 vuoden riskin ensimmäiselle kovalle ateroskleroottiselle sydän- ja verisuonitautitapahtumalle, joka määritellään ei-kuolemaan johtavaksi aivoinfarktiksi, sydän- ja verisuonitautikuolemaksi ja kuolemaan johtavaksi tai ei-kuolemaan johtavaksi aivohalvaukseksi. Laskuri on johdettu National Heart, Lung and Blood Instituten sponsoroimien neljän yhteisöpohjaisen kohorttitutkimuksen osallistujista. Työkalussa otetaan huomioon erilaiset sydän- ja verisuonitautitapahtumat, toisin kuin monissa aikaisemmissa työkaluissa, joissa ilmoitetaan vain sydän- ja verisuonitautitapahtumat. Lisäksi kohortit, joista se johdettiin, mahdollistivat sukupuoli- ja rotukohtaisten yhtälöiden kehittämisen.
USPSTF keskittyi todistusaineiston tarkastelussaan tutkimuksiin, jotka koskivat sydän- ja verisuonitautien primaaripreventiota. Se tarkasteli 11 satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta (RCT), joissa arvioitiin aspiriinin hyötyjä sydän- ja verisuonitautitapahtumien primaaripreventiossa.15-25 Neljä näistä tutkimuksista julkaistiin viimeisimmän USPSTF:n katsauksen jälkeen vuonna 2009.15-17, 25 Tutkimuksissa oli yhteensä 118 445 osallistujaa; kolme tutkimusta tehtiin yksinomaan miehillä ja yksi yksinomaan naisilla. Osallistujien keski-ikä oli 55-65 vuotta. Kahdeksassa tutkimuksessa käytettiin enintään 100 mg:n päivittäistä aspiriiniannosta. Seurannan kesto oli 3-10 vuotta.22
Primääripreventiotutkimukset osoittivat johdonmukaisesti aspiriinin tehokkuuden ei-kuolemaan johtaneiden sydäninfarktien ja aivohalvausten ehkäisyssä. Pieniannoksista aspiriinia (≤100 mg päivässä) tehtyjen 8 tutkimuksen yhdistetty analyysi osoitti, että kuolemaan johtamattomien sydäninfarktien ja sepelvaltimotautitapahtumien määrä väheni 17 % (suhteellinen riski , 0,83 ). Mitä tahansa aspiriiniannosta käyttäneiden 10 tutkimuksen yhdistetty analyysi osoitti 22 prosentin vähenemistä.
Kuolemaan johtamattomat aivohalvaukset vähenivät myös, kun analyysiin otettiin mukaan vain pienen annoksen aspiriinia sisältäneet tutkimukset (RR , 0,86 ). Tutkimuksissa raportoitiin vain vähän kuolemaan johtaneita aivohalvaustapahtumia. Yhdistämällä 11 tutkimusta saatiin aikaan merkityksetön vähennys sydän- ja verisuonitautikuolleisuudessa (RR, 0,94 ); tulokset olivat samankaltaisia, kun analyysi rajattiin koskemaan vain matala-annoksisen aspiriinin tutkimuksia.
Kokonaiskuolleisuuden väheneminen ei ollut merkitsevää yhdessäkään siitä raportoineessa tutkimuksessa. Kun tutkimustulokset kuitenkin yhdistettiin, kokonaiskuolleisuuden riski pieneni 5 % matala-annoksista aspiriinia käyttäneillä osallistujilla (RR, 0,95 ). Kun tutkimukset, joissa käytettiin mitä tahansa aspiriiniannosta, otettiin huomioon, vähennys oli tilastollisesti merkitsevä (RR, 0,94 ).14
Alaryhmäanalyyseissä arvioitiin aspiriinin vaikutuksen muuttumista iän, sukupuolen ja diabetestilanteen mukaan. Analyysi tukee todennäköisyyttä, että vanhemmilla ikäryhmillä on suurempi MI-hyöty kuin nuoremmilla ikäryhmillä; tulokset olivat kuitenkin ristiriitaisia. Näyttö ei riittänyt tukemaan sukupuoleen perustuvia eroja sydän- ja verisuonitautituloksissa.14 Tämä eroaa vuoden 2009 analyysistä, jossa sukupuoleen perustuvia eroja oli ilmeisesti havaittavissa. Tämä johtui todennäköisesti siitä, että tutkimustuloksia saatiin pääasiassa Women’s Health Study -tutkimuksesta, jossa tutkimusväestö oli suhteellisen nuori ja terve. Selviä eroja lopputuloksissa ei ollut myöskään diabetestilanteen perusteella.
On näyttöä mahdollisesta pitkän aikavälin hyödystä CRC-kuolleisuuteen. Yli 10 vuoden seurannassa olleista primaari- ja sekundaaripreventiotutkimuksista saadut yhdistetyt tiedot viittaavat siihen, että pitkäaikainen kumulatiivinen CRC-kuolleisuus voi vähentyä aspiriinin käytön myötä. Kuolleisuushyöty ilmeni vasta 10-20 vuoden kuluttua satunnaistamisesta.3 Aspiriiniannos vaihteli näissä tutkimuksissa 75:stä 1 200 mg:aan vuorokaudessa ilman selvää näyttöä annokseen liittyvästä vaikutuksesta. USPSTF arvioi kolme soveltuvaa primaarista ja sekundaarista sydän- ja verisuonitautien ehkäisytutkimusta, joissa raportoitiin 40 prosentin vähennys CRC:n ilmaantuvuudessa aspiriinin käytön myötä (RR, 0,60 ) 10-19 vuoden kuluttua aloituksesta.22, 26-28 Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että tämän vähennyksen saavuttaminen edellyttää vähintään 5-10 vuoden aspiriinin käyttöä. Aiemmin julkaistussa yksilöpotilastietojen meta-analyysissä, joka koski neljää primaarista ja sekundaarista sydän- ja verisuonitautien ehkäisytutkimusta, todettiin samankaltainen mutta pienempi vähennys CRC:n ilmaantuvuudessa (riskisuhde, 0,76 ).29
Vaikka näyttöä aspiriinin vaikutuksesta muihin syöpätyyppeihin on kehittymässä, sitä ei ole vielä havaittu tutkimustuloksissa. Kokonaissyöpäkuolleisuus ei vähentynyt merkitsevästi 10:ssä sydän- ja verisuonitautien primaaripreventiota koskevassa RCT:ssä.4 Myöskään 6:sta sydän- ja verisuonitautien primaaripreventiota koskevasta RCT:stä tehdyssä analyysissä ei havaittu syövän kokonaisesiintyvyyden vähenemistä. Muissa julkaistuissa raporteissa on havaittu syövän kokonaiskuolleisuuden ja -esiintyvyyden vähenemistä, mutta analyyseihin sisältyneet RCT-tutkimukset poikkesivat USPSTF:n tarkastelemista tutkimuksista (esimerkiksi tutkimusten ryhmittely oli erilainen, tutkimuspopulaatio ei ollut sydän- ja verisuonitautien primaaripreventio tai käytettiin suurempia aspiriiniannoksia).4
Potential Harms of Preventive Medication
Aspiriinin käyttö CVD:n primaaripreventiossa lisää vaihtelevasti suurten GI- ja kallonsisäisten verenvuotojen ja hemorragisten aivohalvausten riskiä potilaan sairaushistoriasta ja muista tekijöistä, kuten samanaikaisesta lääkityksen käytöstä, riippuen.
USPSTF löysi vain yhden verenvuodon riskin ennustamisvälineen, joka perustui systemaattiseen katsaukseen riskinarvioista ja ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuodon ja KHK:n esiintyvyydestä pienen annoksen aspiriinin käytön yhteydessä.30 Työkalun oletuksena on, että ylemmän ruoansulatuskanavan komplikaatioiden ilmaantuvuus on lähtötilanteessa 1 tapahtuma 1 000 henkilötyövuotta kohti, ja se on muokattu 10 vuoden ikäryhmille 50 vuoden iästä alkaen. Työkalussa käytetään Framinghamin sukupuolispesifisiä CHD:n riskin ennusteyhtälöitä, ja siinä muutetaan verenvuotoriskiä protonipumpun estäjien tai Helicobacter pylori -bakteerin poiston avulla, joista kummastakaan ei ole testattu nettohyötyjä osana kokonaisvaltaista ennaltaehkäisyohjelmaa. Kaksi retrospektiivistä validointitutkimusta tehtiin, mutta tiedot eivät riittäneet tukemaan sen käyttöä prospektiiviseen ennusteeseen kliinisessä ympäristössä.
Arvioidakseen ruoansulatuskanavan verenvuodon riskiä, joka on aspiriinin käytön yleisin vakava haitta, USPSTF tarkasteli seitsemää aiemmin käsitellystä KHK:n primaaripreventiotutkimuksesta.15, 17-19, 21-23 Näissä tutkimuksissa raportoitiin ruoansulatuskanavan suurista verenvuototapahtumista, jotka määriteltiin ruoansulatuskanavaan liittyväksi verenvuodoksi, joka vaati verensiirtoa tai sairaalahoitoa, tai jotka johtivat kuolemaan. Aspiriiniannos vaihteli 50 ja 325 mg:n välillä kaikissa muissa paitsi yhdessä tutkimuksessa. Käytön ja seurannan kesto vaihteli 4 ja 10 vuoden välillä. Vakavat GI-verenvuodot lisääntyivät 58 %:lla aspiriinin käyttäjistä (kertoimen suhde , 1,58 ). Aspiriiniannosten vaihteluväliä käyttäneiden tutkimusten analyysit osoittivat samankaltaisia tuloksia. Kun kaikki merkittävät primaari- ja sekundaaripreventiotutkimukset yhdistettiin (15 tutkimusta), suhdeluku kasvoi edelleen 1,65:een.4 Kohorttitutkimuksissa raportoitiin samankaltaisesta verenvuotoriskistä aspiriinin käytön yhteydessä.10
Hemborraginen aivohalvaus oli harvinainen tapahtuma; 15,5 % tutkimuksissa raportoiduista kaikista aivohalvauksista oli hemorragisia. Yhdeksässä sydän- ja verisuonitautien primaaripreventiotutkimuksessa verenvuotoa aiheuttavien aivohalvausten määrä oli 2,54 aivohalvausta tuhatta henkilötyövuotta kohti aspiriinia käyttävillä ja 1,95 aivohalvausta tuhatta henkilötyövuotta kohti muilla kuin aspiriinia käyttävillä. Pieniannoksisten aspiriinitutkimusten yhdistetyt analyysit osoittivat, että verenvuotohalvauksen riski oli suurentunut (OR, 1,27 ).5 Minkä tahansa annoksen 9 tutkimuksen yhdistetyt analyysit osoittivat, että verenvuotohalvauksen riski oli suurentunut merkitsevästi 33 % (OR, 1,33 ).5
Lisääntyneet haitat voivat johtua tekijöistä, jotka joko lisäävät verenvuotoriskiä tai tehostavat aspiriinin verenvuotovaikutusta. Mukautetuissa yksilöllisistä potilastiedoista tehdyssä meta-analyysissä havaittiin, että vanhempi ikä (vuosikymmentä kohti), miessukupuoli ja diabetes lisäsivät vakavan verenvuodon riskiä.31 Tupakointi ja kohonnut verenpaine liittyivät myös lisääntyneeseen suureen kallonsisäiseen verenvuotoon. Suurten verenvuototapahtumien vuoksi sairaalahoitoon joutumista koskeva laaja kohorttitutkimus osoitti myös, että vanhemmalla iällä, miessukupuolella ja diabeteksella oli verenvuotoriskiä lisääviä vaikutuksia. Statiinien ja protonipumpun estäjien käyttö saattaa vähentää todennäköisyyttä joutua sairaalahoitoon suuren verenvuototapahtuman vuoksi.10
Nettohyödyn suuruuden arviointi
USPSTF käytti mikrosimulaatiomallia nettohyödyn suuruuden arvioimiseksi.8, 12 Malliin sisällytettiin kolmesta järjestelmällisestä katsauksesta saadut havainnot parametrien ja oletusten määrittämiseksi. Tulokset ositettiin ikävuosikymmenen, sukupuolen ja 10 vuoden CVD-riskin mukaan. Kun malli yhdistetään ensisijaisiin tutkimustietoihin ja meta-analyyseihin, se tarjoaa analyyttisen lisäperustan aspiriinin käytön hyötyjen ja haittojen tasapainon arvioimiseksi. Aspiriinin aiheuttamien ei-kuolemaan johtaneiden aivoinfarktien ja iskeemisten aivohalvausten, CRC-tapausten ja vakavien ruoansulatuskanavan verenvuototapahtumien lukumäärän lisäksi USPSTF tarkasteli myös aspiriinin käytön ansiosta saavutettuja (tai menetettyjä) nettohyötyjä (nettoelinvuosia ja netto-QALY:itä) koko eliniän aikana (taulukko 1 ja taulukko 2).
Aloittamalla aspiriinin käyttö 50-59 vuoden iässä ja jatkamalla sitä, ellei haitallisten verenvuototapahtumien vuoksi ole vasta-aiheista, saavutetaan suurin hyöty nettohenkivuosissa (vaihteluväli 219-463 elinvuotta naisilla ja 333-605 elinvuotta miehillä) ja netto-QALY:issa (vaihteluväli 621-833 QALY:tä naisilla ja 588-834 QALY:tä miehillä). Aspiriinin käytön aloittaminen 60-69 vuoden iässä ja sen jatkaminen, ellei verenvuototapahtuma ole vasta-aiheinen, johtaa pienempiin nettohyötyihin elinvuosissa (vaihteluväli -12-48 elinvuotta naisilla ja -20-116 elinvuotta miehillä) ja netto-QALY:issa (vaihteluväli 284-360 QALY:tä naisilla ja 180-318 QALY:tä miehillä). USPSTF valitsi 10 prosentin 10 vuoden CVD-riskin raja-arvon pisteeksi, jossa hyötyjen ja haittojen välinen tasapaino saavuttaa riittävän varmuuden tason. Yksittäisen potilaan saama hyöty voi siirtyä kynnysarvon ylä- tai alapuolelle riippuen yksilöllisestä riskinarvioinnista.
USPSTF määritteli kohtalaisella varmuudella, että aspiriinin käytöstä saatava nettohyöty elinvuosina ja QALYina mitattuna on kohtalainen 50-59-vuotiailla aikuisilla. 60-69-vuotiaat aikuiset saavat vähemmän nettohyötyjä elinvuosina ja QALYina, koska verenvuodon aiheuttamat haitat lisääntyvät vanhemman iän myötä ja CRC-hyötyjen (eli suoran ilmaantuvuuden vähenemisen ja kuolleisuuden epäsuoran vähenemisen) potentiaali on pienempi, sillä niiden ilmeneminen vaatii vähintään 10 vuotta. USPSTF päätteli kohtalaisella varmuudella, että aspiriinin käytöstä saatava nettohyöty on pieni 60-69-vuotiailla aikuisilla. Molemmissa ikäryhmissä henkilöillä, joilla on suurempi sydän- ja verisuonitautiriski, nettohyöty on suurempi (edellyttäen, että myös heidän verenvuotoriskinsä ei ole suurentunut).
Miten näyttö sopii biologiseen käsitykseen?
Aspiriini on tulehduskipulääke. Se on yksi yleisimmin käytetyistä lääkkeistä, ja sitä käytetään lähinnä kivun lievittämiseen. Viimeisten 30 vuoden aikana sen verihiutale- ja hyytymisvaikutukset on ymmärretty paremmin. Sen hyytymistä estävä vaikutus on hyödyllinen sydän- ja verisuonitapahtumien primaari- ja sekundaaripreventiossa, koska se voi mahdollisesti vähentää verihyytymien kertymistä, jotka muodostuvat ateroskleroottisten plakkien vähentyneen verenkierron seurauksena, ja vähentää siten sydämen ja aivokudoksen hypoksisia vaurioita.32
Aspiriini on palautumaton syklo-oksygenaasin (COX) estäjä. COX-1-entsyymi vastaa mahalaukun limakalvoa suojaavien prostaglandiinien tuotannosta. COX-1-entsyymin estäminen jättää limakalvon alttiiksi vaurioille ja ruoansulatuskanavan verenvuodolle. Tämä kielteinen vaikutus lisääntyy suuremmilla aspiriiniannoksilla.33
Adenooman tai CRC:n kehittymisen estomekanismeja ei vielä tunneta hyvin. Syklo-oksygenaasista riippuvaisia ja -riippumattomia reittejä on ehdotettu. Syklo-oksygenaasi-riippuvaiset reitit saattavat tukeutua aspiriinin anti-inflammatorisiin ominaisuuksiin kasvainten synnyn vähentämisessä.3
Vastaus julkisiin kommentteihin
Tämän suosituslausuman luonnosversio julkaistiin julkista kommentointia varten USPSTF:n verkkosivustolla 15. syyskuuta 2015-12. lokakuuta 2015. Monissa kommenteissa pyydettiin selvennystä aspiriinin käytön aloittamiseen ja jatkamiseen erityisesti 60- ja 70-vuotiaiden osalta. USPSTF lisäsi koko suosituslausumaan kieltä selventääkseen, että se keskittyy aspiriinin käytön aloittamiseen, ja täydensi täytäntöönpano-osiota antaakseen ohjeita aspiriinin käytön jatkamisesta. Useissa kommenteissa pyydettiin selvennystä aspiriinin käyttöön CRC:n ehkäisemiseksi henkilöillä, joilla ei ole suurentunutta CVD-riskiä. USPSTF selvensi, että sen suositus perustuu CVD:n ja CRC:n vähenemisestä saatavaan yhdistettyyn hyötyyn, ja vain 10 prosentin tai sitä suuremmalla 10 vuoden CVD-riskillä on varmuus siitä, että hyödyt ovat suuremmat kuin pienen annoksen aspiriinin käytöstä aiheutuvat haitat. Useissa kommenteissa taulukoita pidettiin vaikeasti tulkittavina tai pyydettiin sisällyttämään niihin lisää ikä- ja riskitasoja. USPSTF harkitsi tietojen muita esitystapoja, mutta taulukot edustavat päätösanalyysimallin tuloksia, jotka ovat merkityksellisimpiä nettohyötyjen arvioinnin kannalta. Sen vuoksi taulukot sisältävät vain ne ikä- ja sukupuoliryhmät, joiden osalta USPSTF katsoi, että nettohyöty on kohtalaisen varmasti pieni tai kohtalainen. Yksityiskohtaisemmat taulukot löytyvät päätösanalyysiraportista.8
.