Athabasca-joen vesistöalueen pinta-ala on 138 000 neliökilometriä, ja sen osuus on noin 5 prosenttia valtavasta Mackenzie-joen vesistöalueesta, joka on Pohjois-Amerikan suurin pohjoiseen virtaava vesistöalue ja Pohjois-Amerikan ensisijainen makean veden lähde Jäämerelle. Mackenzie-joen vesistö ulottuu yli 4 241 kilometrin päähän kaukaisimmasta lähteestään suistoonsa Beaufortin merellä. Joki valuttaa 1,8 miljoonan neliökilometrin alueen, joka on viidennes Kanadan pinta-alasta, ja sen keskimääräinen vuotuinen virtaama on 9 910 m3/s.
Mackenzie-joen vesistöalue on maailman kymmenenneksi suurin vesistöalue (MRBB 2004), ja se ulottuu yli 20 pituus- ja 15 leveyspiirin alueelle Kalliovuorilta arktisille tasangoille. Valuma-alueeseen kuuluu lukuisia erilaisia ekovyöhykkeitä ja pinnanmuotoja (MRBB 2001; ks. kuvat oikealla). Permafrost peittää 75 prosenttia altaasta. Mackenzie-joen altaan ainutlaatuiseen piirteeseen kuuluvat Beaufortin rannikkoalueilla sijaitsevat kartiomaiset, jääpeitteiset kukkulat, joita kutsutaan pingoiksi (NRCAN 2008a).
Mackenzie-joen vesistöllä oli tärkeä rooli turkiseläinkaupassa, ja se on edelleen tärkeä kuljetusreitti pohjoisille yhteisöille. Vaikka vesistöalueen pohjoisosa on edelleen harvaan asuttu, sen luonnonvarojen – mukaan lukien mineraalien ja fossiilisen energian – kysyntä kasvaa (MRBB 2003).
