Makroprolaktinemia potilaalla, jolla on invasiivinen makroprolaktinooma: tapausraportti ja minireview

Abstract

Tausta. Makroprolaktiinia, korkeamolekyylistä prolaktiinin isoformia, pidetään inaktiivisena in vivo -tuotteena, jolla on ekstrapituitiivista alkuperää. Makroprolaktinemiaa sairastavat potilaat ovat yleensä oireettomia, ja aivolisäkkeen kuvantaminen on negatiivista. Näiden tietojen perusteella useimmat kirjoittajat eivät suosittele makroprolaktinemiaa sairastavien henkilöiden hoitoa ja pitkäaikaista seurantaa. On kuitenkin näyttöä siitä, että monomeerisen tai ”ison ison” PRL-isomuodon aiheuttamasta hyperprolaktinemiasta kärsivillä henkilöillä on päällekkäisiä kliinisiä piirteitä. Tapauksen esittely. Esittelemme 35-vuotiaan naispotilaan, jolla oli sekundaarinen amenorrea, lievä lihavuus, hirsutismi, päänsärky ja näön hämärtyminen. Hormonaalinen arviointi paljasti äärimmäisen hyperprolaktinemian (PRL = 10 610 mIU/L), joka johtui lähes yksinomaan makroprolaktiinin isoformista (MPRL = 10 107 mIU/L; toipuminen PEG-saostuksen jälkeen 4,7 %) ja hypogonadotrooppisesta hypogonadismista. Magneettikuvauksessa todettiin invasiivinen aivolisäkemakroadenooma, ja kabergoliinihoito aloitettiin. Kliinisten merkkien ja oireiden häviäminen, gonadotropiinipitoisuuksien normalisoituminen ja säännöllisten ovulaatiokierron kuukautiskiertojen palautuminen 1 vuoden hoidon jälkeen puhuvat tässä tapauksessa makroprolaktiinin bioaktiivisuuden säilymisen puolesta. MPRL-tasojen ja kasvaimen tilavuuden merkittävä väheneminen vasteena dopamiiniagonistihoitoon viittaa tämän isoformin kasvainperäisyyteen. Päätelmät. Vaikka makroprolaktinemiaa pidetään hyvänlaatuisena tilana, aivolisäkkeen kuvantamista, dopamiiniagonistihoitoa ja pitkäaikaista seurantaa tulisi suositella joissakin erityistapauksissa.

1. Taustaa

Henkilön kiertävän prolaktiinin (PRL) kolme erilaista isoformia on tunnistettu: monomeerinen (”pieni” PRL, jonka molekyylipaino on 23 kDa), 50 kDa:n ”iso” PRL ja korkeamolekyylinen muoto (>l00 kDa), jota kutsutaan ”isoksi isoksi” tai makroprolaktiiniksi . Fysiologisissa olosuhteissa monomeerisen PRL:n osuus on 80-90 %, ”ison” PRL:n osuus on alle 10 % ja makroprolaktiinin (MPRL) osuus PRL:n kokonaismäärästä on häviävän pieni. Makroprolaktinemia on hyperprolaktinemian tila, jolle on ominaista suurimolekyylisen PRL:n isomuodon hallitseva esiintyminen verenkierrossa, jota on pidetty biologisesti ei-aktiivisena . Toisaalta on julkaistu tietoja siitä, että tärkeimmät hyperprolaktinemiaan liittyvät kliiniset oireet ovat päällekkäisiä henkilöillä, joilla on todellinen hyperprolaktinemia ja joilla on makroprolaktinemia . Tässä artikkelissa kuvataan tapaus, jossa oli invasiivinen aivolisäkkeen makroadenooma ja sekundaarinen amenorrea, johon liittyi erittäin kohonnut PRL-pitoisuus, joka johtui lähes yksinomaan makroprolaktinemiasta ja jota onnistuttiin hoitamaan dopamiiniagonistilla. Työhön sisältyy myös minikatsaus aihetta käsittelevään kirjallisuuteen erillisenä kappaleena.

2. Tapauksen esittely

Esittelemme 35-vuotiaan naispotilaan, joka valitti sekundaarista amenorreaa, lievää lihavuutta, hirsutismia, voimakasta päänsärkyä ja näön hämärtymistä. Hänellä oli menarche 15-vuotiaana, jota seurasivat säännölliset kuukautiset 20-vuotiaaksi asti, jolloin ilmeni oligomenorrea. Gynekologisen konsultaation jälkeen aloitettiin hoito dydrogesteronilla (duphaston) vakioannostuksella: 10 mg päivässä kuukautiskierron 16.-25. päivästä. Aluksi saavutettiin hyvä hoitovaste, ja potilas pystyi säilyttämään säännöllisen kuukautiskierron noin vuoden ajan. Tämän jälkeen oligomenorrea uusiutui, vaikka didrogesteroniannos oli kaksinkertaistettu. Hoito lopetettiin, mikä johti pysyvään amenorreaan. Potilas ohjattiin yliopistolliseen endokrinologiseen sairaalaan, jossa tehtiin täydelliset kliiniset ja hormonaaliset arvioinnit. Fyysinen tutkimus osoitti lievää hirsutismia (Ferriman-Gallweyn pistemäärä = 13), viskeraalista lihavuutta (BMI = 31,2 %) eikä galaktorreaa. Hormonianalyysi: Laskimoverinäytteet otettiin aamulla 30 minuutin levon jälkeen (näytteenotto koski toista ja kolmatta ottokertaa kuukautiskierron varhaisen follikulaarivaiheen aikana) (taulukko 1). Seerumin PRL-, E2-, LH-, FSH- ja testosteronipitoisuudet (T) mitattiin kaupallisesti saatavilla olevilla sarjoilla ”Immunotech” (Beckman-Coulter, Ranska), joiden analyyttinen herkkyys oli seuraava: PRL < 14,5 mIU/L; LH ja FSH < 0,2 IU/L; E2 < 22,02 pmol/L; ja T < 0,087 nmol/L; vertailualueet (naishenkilöt): PRL < 550 mIU/L; LH (follikulaarivaihe): 2,0-10,0 U/L; FSH (follikulaarivaihe): 1,0-10,0 U/L; E2 (follikulaarivaihe): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. PRL:n osoittamiseen käytettiin herkkää immunoradiometristä määritystä (määrityksen sisäinen ja välinen CV: 2,8 % ja 8 %), jossa pitoisuudet määritettiin kahdesti, seerumista välittömästi sulatuksen jälkeen ja supernatantista polyetyleeniglykolin (PEG 8000) saostuksen jälkeen. Makroprolaktiinin prosenttiosuus (MPRL) laskettiin seuraavan kaavan avulla: MPRL% = (PRL-seerumi – PRL-supernatantti) × 100/PRL-seerumi. PEG-saostuskokeen tulokset esitettiin saantoprosenttina (vapaa PRL) = 100 % – MPRL%. Makroprolaktinemiaa katsottiin esiintyvän, kun palautumisprosentti oli <40 % ja monomeerisen PRL:n pitoisuudet olivat PEG-hoidon jälkeen normaalialueella. Hormonianalyysi osoitti normaalia kilpirauhasen toimintaa (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), testosteronipitoisuuksia (T = 2,4 nmol/L), erittäin korkeita seerumin PRL-pitoisuuksia (PRL = 10610 mIU/L) ja alentuneita gonadotropiinipitoisuuksia (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). PEG-saostustesti osoitti, että hyperprolaktinemia johtui lähes yksinomaan korkeamolekyylisen prolaktiinin isoformin esiintymisestä (MPRL = 10 107 mIU/L; palautuminen = 4,7 %). Instrumentaalinen arviointi: Ovulaatiotoiminnan arviointi perustui transvaginaaliseen ultraääni-follikulometriaan, jonka suoritti yksi kokenut gynekologi Toshiba Eccocee (SSA-340A) -ultraäänilaitteella. Toistuvat tutkimukset osoittivat vakavasti heikentyneen follikulogeneesin ja anovulaation. Kontrastia vahvistava korkearesoluutioinen magneettikuvaus (MRI) paljasti invasiivisen makroadenooman (21 13 mm), jossa oli mukana vasemmanpuoleinen sinus cavernosus (vasemmanpuoleinen sisäinen kaulavaltimo) eikä näyttöä näköhermon puristuksesta (kuvat 1(a), 1(b) ja 1(c)). Silmätutkimuksessa ei havaittu näkökenttäpuutoksia. Hoito: Cabergoliinihoito aloitettiin annoksella 2,0 mg viikossa. Seuranta: Vakaa normoprolaktinemia ja kliinisten oireiden täydellinen häviäminen sekä kuukautiskierron normalisoituminen saavutettiin vuoden kestäneen kabergoliinihoidon jälkeen (2 mg/viikko; kumulatiivinen annos = 96 mg). Ovulaation palautuminen todettiin transvaginaalisen ultraäänen follikulometrialla. Potilas kertoi myös merkittävästä painonpudotuksesta (7 kg; 8,2 %; BMI = 28,6 kg/m2) ja dopamiiniagonistihoidon edullisesta vaikutuksesta päänsärkyyn ja yleiskuntoon (taulukko 1). Magneettikuvauksessa todettiin kasvaimen koon huomattava pieneneminen yhden vuoden kabergoliinihoidon jälkeen (kuvat 2(a), 2(b) ja 2(c)).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Kuva 1

Postkontrasti T1-painotteinen magneettikuvaus (MRI) diagnoosin toteamishetkellä: koronaalileikkaukset, joissa visualisoidaan aivolisäkkeen makroadenooma ja vasemmanpuoleinen sinus cavernosuksen invaasio.

(a)

(b)
(b)

(c)

(a)(b)
(b)
(c)

(b)
(c)

3. Minikatsaus kirjallisuuteen

Kysymykset biologisesta aktiivisuudesta ja makroprolaktiinin synteesin paikasta eivät ole vieläkään täysin selvillä. Kirjallisuuden mukaan suurin osa makroprolaktinemiaa sairastavista potilaista on oligo- tai oireettomia, mikä tukee hypoteesia korkeamolekyylisen prolaktiinin isoformin heikentyneestä biologisesta aktiivisuudesta . Toisaalta on riittävästi julkaisuja siitä, että tärkeimmät hyperprolaktinemiaan liittyvät kliiniset oireet (oligomenorrea, galaktorrea jne.) ovat päällekkäisiä monomeeristä hyperprolaktinemiaa ja makroprolaktinemiaa sairastavilla henkilöillä. Tämä ristiriita voisi selittyä MPRL:n rakenteen heterogeenisuudella. Suurimmassa osassa tapauksia korkeamolekyylinen muoto koostuu PRL:n ja anti-PRL-autovasta-aineiden komplekseista, jotka ovat pääasiassa IgG-luokkaa ja jotka ovat spesifisiä ihmisen PRL:lle alhaisella affiniteetilla ja suurella kapasiteetilla . Harvoin MPRL esiintyy PRL:n ja IgA:n ja IgM:n komplekseina tai monomeerisen PRL:n kovalenttisten tai ei-kovalenttisten polymeerien aggregaatteina . PRL-IgG-komplekseista koostuvan makroprolaktiinin on osoitettu osoittavan täyttä bioaktiivisuutta in vitro mutta alentunutta bioaktiivisuutta in vivo, minkä katsotaan johtuvan korkeamolekyylisten kompleksien heikentyneestä transendoteeliaalisesta siirtymisestä johtuvasta alhaisemmasta biologisesta hyötyosuudesta .

Makroprolaktiinisynteesin ajatellaan olevan ekstrapituitaalinen postsekretorinen ilmiö . Toisaalta aivolisäkkeen adenoomia paljastuu noin neljänneksellä potilaista, joilla on makroprolaktinemia . Eräässä tuoreessa tutkimuksessa, joka perustui magneettikuvaukseen, jossa on käytetty jälkikontrastivahvennusta, on jopa osoitettu patologisia aivolisäkekuvioita 44 prosentilla makroprolaktinemiaa sairastavista henkilöistä . Kaksi selitystä on mahdollista: aivolisäkkeen adenooman ja makroprolaktinemian samanaikainen esiintyminen tai aivolisäkekasvaimen itsensä tuottama makroprolaktiini. Kirjallisuustiedot ovat antaneet näyttöä molempien mahdollisuuksien puolesta. Leslie ym. ovat osoittaneet, että makroprolaktinemiaa sairastavien potilaiden aivolisäkkeen adenoomista otetuissa kudosnäytteissä on normaali kromatografinen kuvio, jossa monomeerinen prolaktiinin isomuoto on vallitseva – tämä on perustelu, joka tukee makroprolaktiinisynteesin perifeerisen mekanismin hypoteesia. Sitä vastoin kahdessa tutkimuksessa on osoitettu huomattavasti suurempia big-big PRL:n pitoisuuksia prolaktioomakudoksesta otetuissa uutteissa kuin normaalista adenohypofyysistä otetuissa näytteissä . Aivolisäkkeen toimimattoman adenooman ja makroprolaktinemian samanaikaista esiintymistä voitaisiin ehdottaa potilailla, joilla on oligosymptomaattinen kliininen oirekuva. Tähän mennessä on julkaistu vain yksi tapausselostus, joka tukee MPRL:n kasvainperäistä alkuperää koskevaa väitettä. Lakatos ym. esittelivät 80-vuotiaan miehen anamneesin, jolla oli intra- ja parasellulaarinen aivolisäkekasvain (21 12 mm:n kokoinen) ja selvä hyperprolaktinemia, joka johtui pääasiassa makroprolaktinemiasta (PRL yhteensä 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; palautuminen 15,2 %). Potilaalla oli lievä subkliininen primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta, matalan normaalin gonadotropiinipitoisuuden, alentuneen testosteronipitoisuuden, ei hypokortisismia eikä kasvuhormonin puutosta. Vakaa normoprolaktinemia ja aivolisäkekasvaimen huomattava kutistuminen saavutettiin 9 kuukauden dopamiiniagonistihoidon (kinagolidi) jälkeen. Tämän hyvän hoitovasteen perusteella kirjoittajat ehdottivat, että makroprolaktiini olisi peräisin tämän potilaan kasvaimesta. Tämä tapaus ei kuitenkaan anna vahvaa näyttöä makroprolaktiinin biologisesta aktiivisuudesta. Toisaalta suurin osa miespotilaista, joilla on prolaktinooma, on oligosymptomaattisia, ja yleisin oire on libidon heikkeneminen. Toisaalta hypogonadotrooppinen hypogonadismi tässä nimenomaisessa tapauksessa voi johtua paitsi huomattavasta hyperprolaktinemiasta myös kasvaimen massavaikutuksesta. Lisäksi potilaan ikää ei voida sulkea pois matalien testosteronitasojen lisätekijänä.

4. Pohdinta

Naispotilaamme, jolla oli invasiivinen makroprolaktinooma ja osoitettu makroprolaktinemia, jolla oli erittäin korkeat PRL-pitoisuudet ja tyypillinen kliininen oirekuva, edustaa esimerkkiä siitä, että joissakin, vaikkakin hyvin harvinaisissa tapauksissa korkeamolekyylinen PRL:n isomuoto voi säilyttää biologisen aktiivisuuden. Säännöllisen ovulaatiokierron palautuminen dopamiiniagonistihoidolla tukee tätä hypoteesia. MPRL-tasojen lasku dopamiiniagonistihoidon jälkeen voisi viitata tässä tapauksessa kasvainperäisyyteen. Aivolisäkekasvaimen tilavuuden huomattava pieneneminen, joka vastaa hyvin kliinistä ja laboratoriossa tapahtunutta paranemista, on toinen vahva argumentti tämän teesin puolesta.

5. Johtopäätökset

Makroprolaktinemia liittyy suurimmassa osassa tapauksia, vaikka se on pitkäaikainen ja suhteellisen vakaa, lievästi kohonneisiin prolaktiinipitoisuuksiin, oligo- tai oireettomaan esitystapaan ja negatiiviseen aivolisäkkeen kuvantamistutkimukseen, eikä se vaadi lisätutkimuksia ja hoitoa. Invasiiviseen aivolisäkkeen prolaktiinioomaan liittyvä makroprolaktinemia, jossa esiintyy hyperprolaktinemiaan liittyviä kliinisiä oireita, on erittäin harvinainen tila, joka vaatii pitkäaikaista hoitoa ja seurantaa. Samoin kuin monomeerisen hyperprolaktinemian kohdalla, konservatiivinen hoito dopamiiniagonisteilla näyttää olevan turvallista ja tehokasta, mikä ehkäisee tarpeetonta transsfenoidileikkausta ja mahdollisia komplikaatioita näissä erityistapauksissa.

Lyhenteet

Suostumus

Potilaalta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus tämän tapausselostuksen ja siihen liittyvien magneettikuvausten julkaisemiseen. Kopio kirjallisesta suostumuksesta on tämän lehden toimituskunnan saatavilla.

Eriintressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.