Malaria ja talassemia Välimeren alueella

Vuonna 1949 brittiläinen tiedemies John Burdon Sanderson Haldane teki uudenlaisen yhteyden punasoluhäiriöiden ja malarian välille: geneettiset mutaatiot, jotka johtavat useisiin anemiatyyppeihin, kuten talassemiaan ja sirppisoluanemiaan, ovat säilyneet tietyissä ihmispopulaatioissa, joissa malariaa on historiallisesti esiintynyt endeemisesti, koska näiden mutaatioiden heterotsygoottisilla yksilöillä on tietynlainen etu veriteitse kulkeutuvaa tarttuvaa tautia vastaan.1

Punasoluhäiriöt ja malaria, Haldane havaitsi, olivat yleisiä Välimerta ympäröivien Euroopan, Pohjois-Afrikan ja Länsi-Aasian maiden lämpimässä ilmastossa elävien ihmisten keskuudessa (joita kutsutaan yhteisesti Välimeren altaaksi).

”Haldane työskenteli Välimeren anemioiden parissa 1940-luvulla, mutta hän ei tuolloin tiennyt varmasti, että kyseessä olivat talassemiat”, kertoi Thomas N. Williams, FMedSci, Lontoon Imperial Collegen ja St. Mary’s Hospitalin lääketieteen laitoksen professori Thomas N. Williams ASH Clinical Newsille. Tohtori Williams tutkii hematologisia sairauksia, mukaan lukien malariaresistenssin mekanismeja lapsilla, joilla on punasoluhäiriöitä, KEMRI-Wellcome Trust -tutkimusohjelmassa Kilifissä, Keniassa.

”Talassemian molekyylibiologiaa ei ollut vielä selvitetty. Se tapahtui vasta noin 20 vuotta myöhemmin”, hän jatkoi. ”Tohtori Haldane tiesi, että kyseessä oli perinnöllinen sairaus vain siksi, että se esiintyi suvuissa. Kun hän näki, että talassemia oli paljon yleisempää siellä, missä myös malariaa esiintyi, hän päätyi hypoteesiin, että mutaatiot näissä perheissä todennäköisesti säilyivät, koska se tarjosi jonkinlaisen suojan malariaa vastaan näillä malariaa endeemisillä alueilla.”

Havaintojensa perusteella Haldane teoretisoi, että ”koska punasolut olivat pieniä niillä, joilla oli tietyntyyppisiä anemioita, malariaparasiitin oli vaikeampi päästä näiden solujen sisälle ja viihtyä niissä”, tohtori Williams selitti. ”Hän oli aikaansa edellä kyvyssään yhdistää nämä kaksi monimutkaista sairautta toisiinsa.”

Tässä ”Blood Beyond Borders” -lehden ensimmäisessä numerossa ASH Clinical News keskusteli tri. Williamsin ja muiden talassemia-asiantuntijoiden kanssa tautien historiasta ja esiintyvyydestä Välimeren alueella sekä potilaille ja terveydenhuoltojärjestelmille aiheutuvasta taakasta.

Kaksi näennäisesti toisiinsa liittymätöntä sairautta

Termi talassemia juontaa juurensa kreikankielisestä nimestä ”Thalassa”, joka kreikkalaisessa mytologiassa edusti meren henkeä. Vaikka talassemioita esiintyy ihmisillä eri puolilla maailmaa, nimi keksittiin, koska monet ensimmäisistä talassemiatapauksista havaittiin Välimeren alueella, jossa suvut periytyivät mutaatioiden periytyessä sukupolvelta toiselle.

Perinnölliseen hemoglobinopatiaan liittyy muutoksia globiiniketjuissa, joista hemoglobiinimolekyyli koostuu. Tauti luokitellaan joko alfa- tai beetatalassemiaksi sen mukaan, onko mutaatio alfa- vai beetahemoglobiiniketjussa. Tarvitaan neljä geeniä (kaksi kummaltakin vanhemmalta), jotta voidaan valmistaa riittävästi alfa- tai beetaglobiiniproteiiniketjuja; alfa- tai beeta-talassemian piirre syntyy, jos yksi tai kaksi näistä neljästä geenistä puuttuu tai on muuttunut. Talassemian vaikeusaste riippuu siitä, kuinka moni näistä geeneistä on vaurioitunut – mitä suurempi määrä, sitä suurempi oirekuorma.2

Malaria on ikivanha, hyttysten levittämä tauti, joka Sardiniassa sijaitsevien 2000 vuotta vanhojen jäännösten äskettäisen DNA-analyysin mukaan on esiintynyt Välimeren alueella jo Rooman valtakunnan aikana.3 Malarian esiintyvyyteen näillä alueilla vaikuttavat useat tekijät: Malariaa aiheuttavan Plasmodium-loisen tartunnan saaneet naaraspuoliset Anopheles-hyttyset munivat matalaan, tyyneen ja makeaan veteen, kuten lätäköihin ja sorkanjälkiin, joita molempia on sateisina vuodenaikoina runsaasti kaikkialla trooppisissa maissa. Malaria tarttuu myös useammin alueilla, joilla lämmin ja märkä sääkausi on pidempi, jolloin hyttysten elinikä pitenee.

Malarian hillitsemisessä ja hävittämisessä saavutetusta merkittävästä maailmanlaajuisesta edistyksestä huolimatta tauti on edelleen merkittävä kansanterveysongelma kaikkialla maailmassa. National Institute of Allergy and Infectious Disease raportoi, että noin 3,2 miljardia ihmistä maailmassa on alttiina taudille. Vastaavasti Maailman terveysjärjestö arvioi, että noin puolet maailman väestöstä on vaarassa sairastua. Vuoteen 2017 mennessä 90 maata ja aluetta oli ilmoittanut malarian tartuntatapauksista.4

Monissa Välimeren maissa, kuten Kreikassa, malaria oli hävitetty 1970-luvun lopulla, mutta maahantuotujen tautitapausten määrä kasvoi lisääntyneen kansainvälisen matkustamisen, ilmastonmuutosten ja malariaa endeemisistä maista tulleiden maahanmuuttajien liikkumisen seurauksena.5

Yhteyden vahvistaminen

Vuonna 1954 genetiikan tohtori Anthony C. Allison vahvisti Haldanen hypoteesin työskennellessään Keniassa – tosin sirppisoluanemian osalta. Sirppisoluanemiassa HBB-geeni on mutatoitunut, mutta toisin kuin beetatalassemiassa, mutaatio ei vaikuta beetahemoglobiinin määrään. Tohtori Allison havaitsi tutkimuksillaan, että sirppisoluanemiaan liittyvän beetahemoglobiinin mutaation heterotsygoottisilla henkilöillä on suhteellinen vastustuskyky malariaa vastaan.6

Kun 1970-luvun lopulla tutkijat pystyivät viljelemään malariaparasiitteja laboratoriossa, eräs toinen ryhmä vahvisti tohtori Allisonin havainnot: P. falciparum -infektio punasoluihin, joissa on sirppisolumutaatio, lisäsi solujen sirppimuodon muodostumisnopeutta, ja loiset kuolivat näissä olosuhteissa.7

Tohtori Williamsin mukaan talassemian kohdalla on kuitenkin osoittautunut haastavaksi selvittää, miten tauti tarkalleen ottaen suojaa malariaa vastaan, ja ponnisteluja hankaloittaa entisestään geneettisten polymorfismien esiintyminen, jotka ovat varsin yleisiä ja voivat kumota suojan. Tämä tapahtuu niin sanotun suojaavan hemoglobiinimutaation olemassaolosta huolimatta. Esimerkiksi beeta-hemoglobiinimutaatio yksinään suojaa malariaa vastaan, mutta jos henkilöllä on myös sirppisoluanemian mutaatio, nämä kaksi mutaatiota kumoavat toisensa, ja henkilö on altis malariatartunnalle.8

Ehdotetut mekanismit, joiden avulla alfa- ja beeta-hemoglobiinimutaatiot suojaavat malariaa vastaan, luokitellaan joko immuniteettiin liittyviksi tai soluvälitteisiksi. Näitä ovat muun muassa parempi immuunipuhdistuminen, malariaparasiitin vähentynyt selviytyminen punasolujen sisällä ja parasiitin vähentynyt kyky tunkeutua punasoluihin.

Vuonna 2008 New Yorkin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan ja Oxfordin yliopiston yhteinen työryhmä, joka työskenteli Papua-Uudessa-Guineassa asuvien lasten parissa, joilla oli alfa-talassemia, havaitsi, että heidän punasolunsa olivat epätavallisen pieniä ja niitä esiintyi runsaammin, mikä johti lieväasteiseen anemiaan, verrattuna sellaisten lasten punasoluihin, joilla ei ollut talassemiaan johtanutta perinnöllistä mutaatiota.9 He osoittivat edelleen, että alfa-talassemia johti etuun malariatartuntoja vastaan.

Kova malaria johti jopa 50 prosentin vähennykseen punasolujen määrässä, mutta lapset, joilla oli lievä alfa-talassemia, pystyivät sietämään tämän menetyksen, koska heillä oli jo lähtökohtaisesti jopa 20 prosenttia enemmän punasoluja kuin lapsilla, joilla ei ollut talassemiaa.

”Koskaan ei ole tehty kliinistä tutkimusta, joka olisi lopullisesti osoittanut, että beeta-talassemiamutaatio suojaa vahvasti malarialta”, tohtori Williams sanoi, mutta tutkijoilla ja lääkäreillä ei ole epäilystäkään siitä, etteivätkö nämä geenit tosiaan suojaisi malarialta, sillä punasolujen ominaisuudet ovat ainoat piirteet, jotka nousevat positiivisina esiin malarialta suojaavissa tutkimuksissa”.10

Tohtori Williamsin mukaan tutkimusyhteisö ei kuitenkaan ole yhtä mieltä selkeästä ja kiistattomasta mekanismista siitä, miten joko alfa- tai beeta-talassemia suojaa malariaa vastaan. ”Näitä olosuhteita on vaikea tutkia laboratoriossa, koska potilaiden punasolut ovat luonnostaan alttiita happivaurioille ja stressille”, hän selitti. ”Kun teemme niillä kokeita laboratoriossa, voimme löytää epänormaalilta näyttäviä asioita, mutta on vaikea tietää, kuvastavatko nämä tulokset todellisuudessa sitä, mitä in vivo tapahtuu, koska solut vaurioituvat laboratoriossa tehdyissä manipulaatioissa”, hän selitti.

Viimeiseksi, mutta ei vähäisimmäksi, vahvan yhteyden luomista malarian ja beetatalassemiamutaatioiden välille vaikeuttaa entisestään se, että monet paikat, joissa beetatalassemia on säilynyt, eivät enää ole malarian kriisipesäkkeitä.

”Kreikassa malaria oli yleinen vielä noin 100 vuotta sitten, koska siellä oli paljon enemmän järviä, joihin malariaa kantavat hyttyset saattoivat munia”, kertoi lääketieteen tohtori Antonis Kattamis ASH Clinical News -ohjelmassa. Kattamis johtaa lasten hematologian/onkologian osastoa Ateenan kansallisessa ja Kapodistrian yliopistossa ja Ateenan Aghia Sofian lastensairaalassa, jossa hän hoitaa talassemiaa sairastavia potilaita. ”Suurin osa järvistä on kuivunut viime vuosisadalla, joten meillä ei ole ollut malariaa moneen vuoteen.”

Talassemian taakka Välimeren alueella

Malarian tavoin myös talassemia oli aikoinaan hyvin yleinen näillä alueilla: Arvioitu talassemiaan liittyvän mutaation kantajuusprosentti Välimeren alueella on 8-15 prosenttia.11 Tohtori Kattamis sanoi, että tämän prosenttiosuuden perusteella lääkärit odottaisivat näkevänsä vuosittain noin 200-250 tapausta. Kreikassa, Italiassa ja muissa maissa toteutetut valistuskampanjat ovat kuitenkin vähentäneet merkittävästi talassemian esiintyvyyttä.

Tohtori Kattamis kertoi tapaavansa vastaanotollaan säännöllisesti noin 380 talassemiaa sairastavaa potilasta eli noin 12 prosenttia Kreikan noin 3 000 potilaasta, jotka tarvitsevat säännöllistä hoitoa talassemiansa vuoksi. Suurin osa potilaista on iäkkäämpiä, koska uusien talassemiatapausten määrä on vähentynyt.

Vaikeaa talassemiaa sairastavat oireilevat muutamasta kuukaudesta vuoteen syntymän jälkeen, tohtori Kattamis sanoi. ”Vaikeassa talassemiassa vauvat eivät kasva hyvin, ja heillä voi olla keltaisuutta, ja potilaat tuovat lapsensa hoitoon, koska he näkevät, että he eivät menesty.”

”Jos henkilö on homotsygoottinen beeta- tai alfa-talassemian mutaation suhteen, hänellä ei ole tehokasta hemoglobiinisuojaa”, tohtori Williams selitti, ”ja ensimmäisten elinkuukausien jälkeen henkilö on kroonisesti aneeminen ja riippuvainen verensiirroista”. Ilman tätä hoitoa potilaat voisivat muuten kuolla anemiaan liittyviin komplikaatioihin, kuten sydämen vajaatoimintaan.

Elinikäiset verensiirrot voivat kuitenkin johtaa komplikaatioihin, kuten raudan ylikuormittumiseen. ”Potilaiden saamat punasolut sisältävät runsaasti rautaa, eikä näillä henkilöillä ole hyviä tapoja erittää rautaa, joten meidän on sitten hoidettava heitä rautaa koteloivilla lääkkeillä”, hän selitti. Nämä kelaattoreiksi kutsutut lääkkeet sitovat ylimääräisen raudan ja imevät sen itseensä. Hoitamattomana raudan ylikuormitus voi johtaa krooniseen rautamyrkytykseen, endokriinisiin ongelmiin ja sydämen tai maksan vajaatoimintaan.

Verensiirtojen lisäksi nuorelle potilaalle, jolla on sisarusluovuttaja, voidaan tehdä myös parantava luuydinsiirto. Tohtori Kattamisin mukaan noin joka viidennelle tai kuudennelle potilaalle tehdään tällainen toimenpide.

Kroonisten punasolusiirtojen ja -siirtojen vaihtoehdoiksi kehitetään parhaillaan uusia lääkehoitoja. Esimerkiksi luspatersepti, joka on ensimmäinen erytroidien kypsymislääke, on suunniteltu tehostamaan myöhäisvaiheen erytropoieesia ja vähentämään verensiirtojen tarvetta. Vaiheen III BELIEVE-tutkimuksessa 70 prosentilla potilaista, joilla oli verensiirroista riippuvainen beta-taalassemia, verensiirtojen määrä väheni yli 33 prosenttia. American Society of Hematologyn vuosikokouksessa 2018 päätutkija, lääketieteen tohtori Maria Domenica Cappellini Milanon yliopistosta Italiasta kommentoi, että aine on potentiaalinen uusi hoito ”tähän hyvin vaativaan sairauteen”. Nämä ovat nuoria aikuispotilaita, jotka siirtävät kolme yksikköä verta kolmen viikon välein koko elämänsä ajan, joten sillä on huomattava vaikutus. ”12

Myös geenihoitoja on näköpiirissä. Aiemmin tänä vuonna New England Journal of Medicine -lehdessä tutkijat julkaisivat tulokset kahdesta samanaikaisesta vaiheen I/II tutkimuksesta, jotka osoittivat, että geeniterapiahoito vähensi tai poisti punasolujen verensiirtojen tarpeen vaikeaa tautia sairastavilla potilailla.13 ”LentiGlobin-lääkevalmisteella toteutetulla geeniterapialla onnistuttiin voittamaan yksi tärkeimmistä , eli histokompatibiilin luovuttajan puute”, kirjoittajat totesivat.

Kokonaisuudessaan ennaltaehkäisyohjelmat ja uudet hoitovaihtoehdot ovat parantaneet talassemian ennustetta siinä määrin, että sitä pidetään nyt kroonisena sairautena. Tohtori Kattamis totesi, että parhaillaan tehdään ponnisteluja optimaalisten verensiirtohoitojen ja niihin liittyvien komplikaatioiden hallinnan määrittämiseksi, ja totesi, että ”hoidon avulla potilailla on melko hyvät elinajanodotukset, ja noin 70 prosenttia heistä elää 50-vuotiaiksi”. Mutta kuten minkä tahansa muun kroonisen sairauden kohdalla millä tahansa maantieteellisellä alueella, eloonjääminen ja elämänlaatu riippuvat hoitosuunnitelman kehittämisestä ja noudattamisesta. -Anna Azvolinsky

1. Haldane JBS. Ihmisen geenien mutaationopeus. Hereditas. 1949;35:267-73.
2. National Institutes of Health. Genetiikan kotiviite. ”Beeta-talassemia”. Accessed December 11, 2018.
3. Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. 2,000 years old β-thalassemia case in Sardinia suggests malaria was endemic by the Roman period. Am J Phys Anthropol. 2017;164:362-70.
4. World Health Organization. ”Malaria.” Accessed December 11, 2018.
5. Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. Mechanistic studies of the negative epistatic malaria-protective interaction between sickle cell trait and α+thalassemia. EBioMedicine. 2014;1:29-36.
6. Allison AC. Sirppisolupiirteen levinneisyys Itä-Afrikassa ja muualla sekä sen ilmeinen yhteys subtertian malarian esiintyvyyteen. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
7. Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: fysiological interactions with the human sickle cell. Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
8. Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Resistance to malaria through structural variation of red blood cell invasion receptors. Science. 2017;356:eaam6393.
9. Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. A case-control study in northern Liberia of Plasmodium falciparum malaria in hemoglobin S and beta-thalassaemia traits. Ann Trop Med Parasitol. 1983;77:239-46.
10. Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Increased microerythrocyte count in homozygous α+-thalassaemia contributes to protection against severe malarial anaemia. PLoS Med. 2008;5:e56.
11. De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. β-talassemian jakautuminen vanhassa maailmassa: muinainen sairaus historiallisesta näkökulmasta katsottuna. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9:e2017018.
12. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. The Believe trial: Results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of luspatercept in adult beta-thalassemia patients who require regular red blood cell (RBC) transfusions. Tiivistelmä #163. Presented at the 2018 ASH Annual Meeting, December 1, 2018; San Diego, CA.
13. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Geenihoito potilailla, joilla on verensiirroista riippuvainen β-talassemia. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.