VERKKOMETA-ANALYYSI
Systeemikatsaukset ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten (RCT) meta-analyysit ovat näyttöön perustuvan lääketieteen hierarkian kärjessä, ja ne ovat olennaisia välineitä, joiden avulla voidaan tuoda esiin interventioiden tehokkuus. Voit katsoa videon siitä, miten systemaattista katsausta ja meta-analyysiä arvioidaan.
Meta-analyysin tarkoitukset ovat:
- Ristiriitaisten johtopäätösten ratkaiseminen tarkastelemalla laatua, tutkimushenkilöitä ja interventioita
- Tehon lisääminen tärkeimpiä päätetapahtumia ja alaryhmäanalyysejä varten. Tämä on erityisen tärkeää kliinisissä tutkimuksissa, sillä monissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa otoskoko on pieni, minkä vuoksi ei voida tehdä lopullisia johtopäätöksiä intervention positiivisesta tai negatiivisesta vaikutuksesta.
- Tarkentaa vaikutuksen koon rajoja positiivisten
tutkimusten tapauksessa, sillä meta-analyysi pääsee lähemmäs todellista vaikutuksen kokoa populaatiossa, kun otoskoko kasvaa. (Tarkkuuden lisääminen) - Vastaamaan uusiin kysymyksiin ja kehittämään uusia hypoteeseja
Chalmers, joka oli keskeisesti mukana kehittämässä meta-analyysiä vuonna 1988, korosti meta-analyysien merkitystä, joka myöhemmin johti käytännesääntöjen muuttumiseen antikoagulaatiota kohtaan akuuttia sydäninfarktia sairastavilla potilailla.
Esimerkki voimakkaasti positiivisesta vaikutuksesta meta-analyysissä on suonensisäisen streptokinaasin käyttö akuuttia sydäninfarktia sairastaville potilaille. Henkien säästyminen oli osoitettu pienissä tutkimuksissa ainakin viiden vuoden ajan, ennen kuin se vahvistettiin GISSI-nimellä tunnetussa erittäin laajassa tutkimuksessa.
On myös mielenkiintoista, että suonensisäistä streptokinaasia käytetään Yhdysvalloissa harvoin, toisin kuin lidokaiinia. Syynä lienee se, että lääkärit eivät halua nähdä potilaidensa vuotavan verta ja he haluavat nähdä rytmihäiriöiden häviävän jonkin tekemänsä toimenpiteen seurauksena.
He eivät kykene huomaamaan, että edellisessä tapauksessa he pelastavat yhden tai kahden ylimääräisen potilaan hengen jokaista sataa akuutin sydäninfarktin vuoksi hoitoon otettua potilasta kohden ja että jälkimmäisessä tapauksessa he mahdollisesti menettävät yhden tai kaksi. Yksittäinen lääkäri ei voi huomata tällaista kuolemantapausten vähenemistä tai lisääntymistä. Tämä on siis meta-analyysin hyödyllisyys. (Chalmers, 1988)
Verkkometa-analyysi (NMA) ja RCT:iden monihoitovertailu (MTC)
NMA:t ja MTC:t on otettu käyttöön helpottamaan useiden interventioiden epäsuoraa vertailua, joita ei ole tutkittu head to head -tutkimuksissa.
Neistä on hyötyä seuraavista syistä:
- Mahdollistavat suuremman todistusaineiston määrän havainnollistamisen
- Mahdollistavat kaikkien interventioiden suhteellisen vaikuttavuuden arvioinnin
- Mahdollistavat interventioiden asettamisen paremmuusjärjestykseen
NMA:t perustuvat kuitenkin tiettyihin olettamuksiin, jotka on otettava huomioon tuloksia tulkittaessa.
- Samankaltaisuusolettamus – NMA:n sisältämien tutkimusten tulisi olla samankaltaisia (ei tilastollisesti merkitsevästi eroavia) tutkimuspopulaation, tutkimusasetelman, lopputulosmittareiden ja vaikutuksen muokkaajien osalta (potilaan ja tutkimuksen ominaisuudet, esim. seurannan kesto, ikä, taudin vaikeusaste, relapsit jne.).
- Homogeenisuusoletus – Tutkimustulosten välillä ei saa olla relevanttia heterogeenisuutta pareittaisissa vertailuissa.
- Johdonmukaisuus- ja siirtymäoletus – Suoran ja epäsuoran näytön välillä ei saa olla relevanttia ristiriitaa tai epäjohdonmukaisuutta.
KUKA JA MITÄ TUTKITTIIN?
Hakustrategia
Hakustrategia käsitti kaksoissokkoutetut satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, jotka löydettiin sähköisistä tietokannoista seuraavilla hakusanoilla: masennus, dysthmi, sopeutumishäiriö, mielialahäiriö, mielialahäiriö, mielialahäiriö tai mielialahäiriö.
Elektronisia tietokantahakuja täydennettiin manuaalisilla hauilla (esim. ClinicalTrials.gov:ssa) julkaistujen, julkaisemattomien ja meneillään olevien RCT-tutkimusten löytämiseksi kansainvälisistä tutkimusrekistereistä, lääkkeiden hyväksyntäviranomaisten verkkosivuilta ja alan keskeisistä tieteellisistä lehdistä.
Tutkijat ottivat yhteyttä kaikkiin masennuslääkkeitä markkinoiviin lääkeyrityksiin ja pyysivät täydentäviä julkaisemattomia tietoja sekä markkinoille tuloa edeltävistä että markkinoille tulon jälkeisistä tutkimuksista keskittyen erityisesti toisen sukupolven masennuslääkkeisiin.
He ottivat myös yhteyttä tutkimusten kirjoittajiin ja lääkevalmistajiin täydentääkseen alkuperäisten artikkeleiden puutteellisia raportteja tai antaakseen tietoja julkaisemattomista tutkimuksista.
Yllä mainittua hakustrategiaa käytettiin julkaisuharhan riskin vähentämiseksi, joka on merkittävä harhan lähde meta-analyyseissä.
Kuusi tutkijaa valitsi itsenäisesti tutkimukset ja arvioi harhan riskin. (Minimoi informaatioharhan)
Tutkimuksiin otettiin mukaan kaikki toisen sukupolven masennuslääkkeet, jotka on tällä hetkellä hyväksytty Yhdysvalloissa, Euroopassa ja Japanissa:
- Epätyypilliset – Agomelatiini, bupropioni ja mirtatsapiini
- SSRI – Sitalopraami, esitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini, sertraliini ja vilatsodoni
- SNRI – Desvenlafaksiini, duloksetiini, levomilnaasipraani, milnaasipraani, venlafaksiini ja vortioksetiini
- NARI – Reboksetiini
- SARI – Trazodoni ja nefatsodoni
- Trisykliset – Amitriptyliini ja klomipramiini
Tietoa edellä mainituista masennuslääkkeistä.
Tutkimuksen tavoitteet
Tämän systemaattisen katsauksen ja verkostometa-analyysin tarkoituksena oli arvioida yksittäisten lääkkeiden tehoa ja hyväksyttävyyttä sekä verrata niitä lumelääkkeeseen tai muuhun aktiiviseen masennuslääkkeeseen masennushäiriön hoidossa.
- Primäärätulokset
- Vasteosuutta mitattiin niiden potilaiden lukumäärällä, joilla oli ≥50 %:n vähennys standardoidussa havainnoitsijan suorittamassaluokitteluasteikolla
- Hyväksyttävyyttä mitattiin niiden potilaiden osuudella, jotka keskeyttivät hoidon
- Toissijaiset tulokset
- Loppupisteen masennuspistemäärä
- Remission osuus
- Haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden potilaiden osuus
Aineiston analyysi
Yhteenvetokertoimen suhdeluku (engl. summary odds ratio) on yleisesti käytetty tunnusluku, jolla määritetään sairauden riskin vaikutuksen suuruutta epidemiologisissa tutkimuksissa.
Kerroinsuhdearvoon liitetään usein vastaava laadullinen kuvaaja, kuten standardoitu keskiarvoero (SMD), jotta lukijat ymmärtäisivät laskettavan assosiaation voimakkuuden.
Kontekstin tarkentamiseksi SMD (tai Cohenin d) on voimakkuuslaskelma, joka antaa kahden ryhmän välisen vaikutuksen suuruuden.
SMD-arvot ja vaikutuksen koko
- 0.2 – pieni
- 0.5 – keskisuuri
- 0.8 – suuri
MIKÄ ON TULOKSET?
Vuosien 1979 ja 2016 välisenä aikana tähän meta-analyysiin sisällytettiin 522 (421 julkaistua kliinistä tutkimusta, 86 julkaisematonta tutkimusta ja 15 henkilökohtaista tiedonantoa) kaksoissokkoutettua RCT-tutkimusta. Mukana oli yhteensä 116 477 potilasta. Potilaiden keski-ikä oli 44 vuotta, ja 62,3 % oli naisia.
Tehokkuus
Viivojen leveys on verrannollinen kahta hoitoa vertailevien tutkimusten määrään. Fluoksetiinilla ja paroksetiinilla on eniten tutkimuksia verrattuna lumelääkkeeseen. Ympyröiden koko kuvastaa tutkimuksiin osallistuneiden määrää. Näin ollen lumelääkkeellä on eniten osallistujia tutkimuksissa.
Antidepressanttien paremmuusjärjestys tehon suhteen
- Kaikki masennuslääkkeet osoittautuivat lumelääkettä tehokkaammiksi, ja yhteenlaskettu kertoimen suhde (CI) vaihteli 2,13:sta (1,89-2,4) 1.37 (1,16-1,63) amitriptyliinin ja reboxetiinin osalta.
- Agomelatiinin, amitriptyliinin, esitalopraamin, mirtatsapiinin, paroksetiinin, venlafaksiinin ja vortioksetiinin yhteenlaskettu odds ratio oli 1,19-1,96, ja ne arvioitiin tehokkaimmiksi muihin aineisiin verrattuna.
- Fluoksetiini, fluvoksamiini, reboxetiini ja tratsodoni sen sijaan arvioitiin vähiten tehokkaiksi, ja niiden yhteenlaskettu odds ratio vaihteli 0,51:stä 0,84:ään.
Oppimiskohteet ja tulkinta:
- Ods ratio 1 tarkoittaa, että hoidon ja vertailuaineen välillä ei ole eroa.
- Siten odds ratio 1,10 merkitsisi 10 % suurempaa vaikutuksen todennäköisyyttä hoidon ja vertailuaineen välillä.
- Odds ratio 2,13 hoidon hyväksi merkitsisi 113 % suurempaa vasteen todennäköisyyttä hoidolla kuin vertailuaineella. (Yksinkertaisesti ilmaistuna hoito kaksinkertaistaa vasteen todennäköisyyden)
Varmuusväli (CI)
- Varmuusväli on vaihteluväli, jonka sisällä todellinen vaikutuksen suuruus on.
- Siten 95 %:n CI on 1.89-2,4 tarkoittaa, että voidaan olla 95-prosenttisen varmoja siitä, että todellinen vaikutuksen koko on välillä 1,89-2,4.
- Tämä on tilastollisesti merkitsevä tulos, koska vaihteluväli ei ylitä arvoa ei vaikutusta, joka on 1.
Opi lisää Odds-suhteesta ja luottamusväleistä.
Hyväksyttävyys
Antidepressiivisten lääkkeiden paremmuusjärjestys hyväksyttävyyden suhteen
- Agomelatiinilla ja fluoksetiinilla oli vähemmän lääkkeiden keskeyttämisiä, mikä käy ilmi yhteenvedon odds ratio (CI) -arvoista, jotka olivat 0,84 (0,72-0,97) ja 0,88 (0,80-0,97).96), kun taas klomipramiinilla oli eniten raportoituja keskeyttämisiä (1,30 (1,01-1,68)).
- Agomelatiinilla, sitalopraamilla, esitalopraamilla, fluoksetiinilla, sertraliinilla ja vortioksetiinilla oli yhteenlaskettu odds ratio (CI) välillä 0,43-0,0.77, ja ne arvioitiin hyväksyttävämmiksi kuin muut aineet.
- Amitriptyliinillä, klomipramiinilla, duloksetiinilla, fluvoksamiinilla, reboxetiinilla, tratsodonilla ja venlafaksiinilla oli korkeimmat keskeyttämisprosentit, joiden yhteenlaskettu odds ratio oli 1.30-2,32.
Oppimiskohdat ja tulkinta:
- Kerroinlukusuhde 0,84 suhteessa keskeyttämisiin osoittaa, että lääkkeen käytön yhteydessä keskeyttämisriski oli pienentynyt.
- Tämä pienentynyt riski voidaan kvantifioida kaavalla (Riskin pienentyminen = 1- kertoimen suhde (Odds ratio) = 1-0,84 = 0,16, mikä vastaa lääkkeen käytön yhteydessä keskeyttämisriskin pienentymistä plaseboannostukseen verrattuna 16 %.
Tuloksia head to head -tutkimuksista
- Agomelatiini, amitriptyliini, esitalopraami, mirtatsapiini, paroksetiini, venlafaksiini, ja vortioksetiini olivat tehokkaampia kuin muut masennuslääkkeet (OR:t vaihtelivat välillä 1-19 ja 1-96), kun taas fluoksetiini, fluvoksamiini, reboxetiini ja tratsodoni kuuluivat tehottomimpiin lääkkeisiin (OR:t vaihtelivat välillä 0-51 ja 0-84).
- Hyväksyttävyyden osalta agomelatiini, sitalopraami, esitalopraami, fluoksetiini, sertraliini ja vortioksetiini olivat siedettävämpiä kuin muut masennuslääkkeet (OR:t vaihtelivat välillä 0-43 ja 0-77), kun taas amitriptyliini, klomipramiini, duloksetiini, fluvoksamiini, reboxetiini, tratsodoni ja venlafaksiini olivat masennuslääkkeistä ne lääkkeet, joihin liittyi korkein lääkkeiden keskeyttämisaste.
VAHVUUDET JA RAJOITUKSET
Vahvuudet:
- Kattava ja tähän mennessä laajin tutkimus, jossa verrattiin 21 masennuslääkettä lumelääkkeeseen 117000 potilaalla
- Etsittiin julkaistua ja julkaisematonta näyttöä
- Tehon lisäksi tutkittiin useita lopputuloksia, mm.esim. remissio, mielialaoireiden muutos, muokkaavat vaikutukset, kuten sponsorointi, annosteluaikataulu, uutuusvaikutukset jne.
- Head-to-Head-tutkimukset syntetisoitiin erikseen kliinisen käytännön informoimiseksi
Limitations:
1. Vaikutuskoot olivat pienempiä uudemmissa ja suuremmissa plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa kuin vanhemmissa ja pienemmissä, mikä voi olla osoitus harhasta.
Lääkkeiden väliset arvioidut eroavaisuudet olivat pienempiä plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa kuin Head-to-Head- eli vastakkaistutkimuksissa. Mahdollisia selityksiä on useita, sillä monet tekijät on yhdistetty suurempiin plasebovasteisiin, kuten satunnaistamissuhde ja odotus aktiivisen hoidon saamisesta, hoitoympäristö tai tutkimuskäyntien tiheys.
Aineistossamme havaitsimme, että vaste samalle masennuslääkkeelle oli keskimäärin vähäisempi ja keskeyttämiset todennäköisempiä plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa kuin head-to-head-tutkimuksissa. Lisäksi samalla lääkkeellä ja samalla todennäköisyydellä saada lumelääkettä suuremmat kokonaishypoteesin keskeyttämisprosentit liittyivät pienempään hoitovasteeseen. LOCF-menetelmän (last observation carried forward, viimeinen havainto siirretty eteenpäin) käyttö puuttuvien tulostietojen imputoimiseksi on saattanut vaikuttaa hoitovaikutuksen estimaatteihin.
Masennusoireilla on taipumus parantua spontaanisti ajan mittaan, ja tämä ilmiö vaikuttaa osaltaan siihen, että lumelääkkeeseen vastanneiden osuus masennuslääketutkimuksissa on suuri. Potilaat, joille on satunnaisesti jaettu vaikuttava lääke kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, saattavat poistua tutkimuksista aikaisemmin kuin head-to-head-tutkimuksissa, koska he saattavat epäillä, että heidät on jaettu plaseboryhmään kuin interventioryhmään.
Antidepressantit saavat yleensä täyden vaikutuksensa vasta viikkojen hoidon jälkeen; siksi aiemmin keskeyttäneillä osallistujilla on yleensä huonommat vasteet kuin hoidossa pysyneillä, jotka LOCF-analyysissä siirretään tutkimuksen loppuun. Lopputulos voi olla aliarvio aktiivisen lääkkeen todellisesta tehosta.
2.Harhan riski:
Koska yksittäiset tutkimukset ovat satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT), kriittisiä harhan lähteitä ovat mm :
- Puutteelliset allokaation peittämismenettelyt (valintaharha)
- Heikko satunnaissekvenssin muodostaminen (sekoittava harha)
- Puutteellinen sokkoutus (mittausharha)
- Häviöharha
- Kliinisten tutkimustulosten valikoiva raportointi. Turner ym. osoittivat, että masennuslääketutkimusten valikoivalla raportoinnilla on haitallisia seurauksia tutkijoille, tutkimukseen osallistujille, terveydenhuollon ammattilaisille ja potilaille.
9 %:lla (46 tutkimusta) arvioitiin olevan suuri puolueellisuusriski
73 %:lla (380 tutkimusta) arvioitiin olevan kohtalainen puolueellisuusriski
18 %:lla (96 tutkimusta) arvioitiin olevan vähäinen puolueellisuusriski
Varhaisemmat tutkimustulokset ovat osoittaneet, että lääketehtaiden sponsoroimat tutkimukset raportoivat positiivisia tuloksia arviolta noin viisi kertaa todennäköisemmin.
Tässä NMA:ssa raportoitiin, että lääkeyritykset sponsoroivat 78 % mainituista tutkimuksista. Teollisuuden rahoitukseen ei kuitenkaan liittynyt merkittäviä eroja vaste- tai keskeyttämisprosenttien suhteen.
3. Tutkijat eivät pystyneet arvioimaan hoitovasteen mahdollisesti tärkeitä kliinisiä ja demografisia tekijöitä yksittäisen potilaan tasolla, kuten ikää, sukupuolta, oireiden vakavuutta tai sairauden kestoa.
4. Potilaat, joilla oli hoitoresistentti ja psykoottinen masennus ja joilla oli samanaikainen vakava lääketieteellinen sairaus, jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle, joten tutkimustuloksia ei voida soveltaa näihin kliinisiin potilasryhmiin.
5. Kliinisesti merkityksellisiä tuloksia, kuten kokonaisvaltaista toimintakykyä, ei kvantifioitu.
6. Mukaan otetut tutkimukset ovat lyhytaikaisia, joten teho- ja haittavaikutustuloksia ei voida ekstrapoloida pidemmälle aikavälille.
7. Julkaisuvirheitä voi edelleen esiintyä huolimatta yrityksistä hankkia kaikki julkaistut ja julkaisemattomat todisteet, sillä huomattava osa tiedoista ei ole yleisön saatavilla.
8. Myöskään moninkertaista julkaisuharhaa ei voida lopullisesti sulkea pois.
KOKONAISKUVA
Tämä NMA edustaa suurinta ja kattavinta arviointia masennuslääkkeiden tehosta ja hyväksyttävyydestä masennuksen akuuttihoidossa.
Tutkimus osoittaa, että kaikki masennuslääkkeet ryhmänä ovat lumelääkettä tehokkaampia masennusta sairastavilla aikuisilla, joilla on vakava masennushäiriö, ja yhteenlasketut vaikutuskoot olivat vaatimattomia (0.30).
Tuloksia tehosta ja hyväksyttävyydestä ei kuitenkaan voida yleistää yksittäisiin kliinisiin alaryhmiin, kuten hoitoresistenttiin masennukseen, psykoottiseen masennukseen tai henkilöihin, joilla on liitännäissairautena vakava sairaus.
STAR*D-tutkimus on aiemmin osoittanut, että vain kolmasosa potilaista reagoi ensimmäiseen masennuslääkehoitoon masennuslääkehoidon aloittamisen jälkeen eikä hoitoresistenssi ole harvinaista.
Lisäksi AD-lääkkeiden vaikutusmekanismeissa on huomattavaa heterogeenisuutta, mikä vaikuttaa tehoon ja siedettävyyteen.
Klinikkalääkäreiden on näin ollen elintärkeää ”sovittaa” masennuslääke kulloisiinkin kliinisiin ominaisuuksiin ja pyrkiä minimoimaan haittavaikutukset ottamalla käyttöön jaettu päätöksentekomalli.
Jäljempänä olevia artikkeleja olisi luettava tämän NMA:n yhteydessä parhaiden kliinisten toimintatapojen selvittämiseksi: Tämän tutkimuksen 21 masennuslääkkeen vaikutusmekanismit ja RANZCP:n masennuksen hoito-ohjeet.