Antidepressanteilla ”on taipumus horjuttaa mielialaa ja saada aikaan sekä hypomaanisia että maanisia jaksoja” – ilmiö, jota kutsutaan masennuslääkkeisiin liittyväksi hypomaniaksi (AAH).1 Vaikka tämä tila liittyy useimmiten kaksisuuntaiseen masennukseen, sitä on raportoitu myös unipolaarisessa masennuksessa ja muissa kuin affektiivisissa tiloissa, kuten ahdistuneisuushäiriöissä.1 AAH:n mahdollisuus on tehnyt masennuslääkkeiden käytöstä kiistanalaista kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla.2
Uudessa katsauksessa tarkastellaan AAH:ta henkilöillä, joilla on diagnosoitu unipolaarinen masennus, ja tarkastellaan riskitekijöitä, käsitteellisiä malleja ja hoitoa.1 Kirjoittajat määrittelevät AAH:n ”hypomaniaksi, joka ilmenee pian masennuslääkityksen aloittamisen tai annoksen suurentamisen jälkeen henkilöillä, joita hoidetaan unipolaarisen masennushäiriön vuoksi ilman aiempaa BP-diagnoosia.”
Johtava kirjoittaja Nav Gill, MB, BS, psykiatrian apulaisylilääkäri, St. Vincentin sairaala, Sydneyssä, Australiassa, selitti, että katsauksen motiivina oli se, että hän näki kliinisessä käytännössä lukuisia potilaita, jotka kehittivät hypomaanisia oireita masennuslääkkeen käytön aloittamisen jälkeen, ja että tämän jälkeen ilmeni kliininen dilemma, joka liittyi alkuvaiheen ja pidemmän aikavälin hoitoon, ja lisäksi oli olemassa myös epäselvyyttä diagnoosista.”
Tohtori Gill kertoi Psychiatry Advisorille, että tämä dilemma tapahtuu ”rajallisten paikallisten ja kansainvälisten kliinisten ohjeiden ja yhteisymmärryksen vallitessa siitä, kuvastavatko nämä tapaukset todellisia kaksisuuntaisia mielialahäiriöitä vai ohimeneviä lääkkeiden haittavaikutuksia”.”
Continue Reading
Ko-kirjoittaja Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, vanhempi lehtori, School of Psychiatry, Uuden Etelä-Walesin yliopisto, Australia, selvitti asiaa tarkemmin.
”Katsaukseni lähti liikkeelle kliinisestä käytännöstäni mielialahäiriöiden parissa työskentelevänä psykiatrina. En harvoin näe potilaita, joilla on ollut näennäisesti unipolaarista masennusta ja jotka masennuslääkkeillä muuttuvat hypomaanisiksi”, hän kertoi Psychiatry Advisorille.
Tohtori Bayes jatkoi: ”Joissakin tapauksissa suvussa oli kaksisuuntaista mielialahäiriötä, mutta ei aina, ja minulle oli epäselvää, miten seuraavaksi tulisi toimia. Olisiko mielialan vakauttaja parempi vaihtoehto? Vai oliko kyseessä vain kyseisen masennuslääkkeen idiosynkraattinen vaikutus kyseisillä potilailla, ja olisiko toisen masennuslääkkeen kokeilu ok?”
Kuusi selitysmallia
Tekijät toteavat, että AAH:n on katsottu johtuvan useista eri syistä.
- ”Masennuslääkkeiden iatrogeeninen, palautuva vaikutus, joka häviää lääkkeen lopettamisen yhteydessä”;3,4
- ”erillinen BP:n muoto” (joskus nimetty kaksisuuntaiseksi III-häiriöksi), jossa hypomaniaa tai maniaa esiintyy vain masennuslääkehoidon yhteydessä;4
- Muutos unipolaarisesta masennushäiriöstä BP:ksi, joka johtuu masennuslääkkeestä;5
- ”Kiihdytys taustalla olevan, mutta sitten kehittyvän kaksisuuntaisen mielialahäiriön luonnollisessa kulussa”;6
- ”Sattumanvarainen ilmiö”, joka ei liity masennuslääkehoitoon ja jota voi esiintyä henkilöllä, jolla on ”pseudobipolaarinen” mielialahäiriö, osana ”syntymässä olevaa” kaksisuuntaista mielialahäiriötä (BP1) tai kaksisuuntaista mielialahäiriötä (BPII).7,8
AAH:n epidemiologia
AAH:n esiintyvyyttä koskevat arviot vaihtelevat 0,3 %:sta 22,4 %:iin, ja laaja vaihteluväli johtuu useista mahdollisista selityksistä, kuten erilaisista tutkimusotoksen ominaisuuksista, masennuslääkeluokasta, diagnostisista kriteereistä ja tutkimuksen kestosta.1 Arviot AAH:n alkamisajankohdasta vaihtelevat niin ikään ja vaihtelevat 4-12 viikon välillä masennuslääkkeen aloituksesta tai annoksen suurentamisesta.1
Naissukupuoli ja nuorempi ikä masennuksen puhjetessa ovat riskitekijöitä AAH:n kehittymiselle – toisaalta on mahdollista, että AAH:n korkeampi määrä nuorilla saattaa olla ”artefakti, joka edustaa alkavan BPD:n vaikutusta”, koska BPD:n puhkeamisen huippuikä on 15-19 vuoden välillä.9
Perheessä esiintyvä BPD voi lisätä AAH:n riskiä, koska masennuslääkkeet voivat ”nopeuttaa vaihtelua geneettisesti alttiilla” BPD:n kehittymiselle.1
Tohtori Bayes ei kuitenkaan usko, että lääkäreiden pitäisi epäröidä määrätä masennuslääkkeitä unipolaarista masennusta sairastaville potilaille, joilla on suvussa esiintynyt BP:tä, sillä varauksella, että nämä potilaat ”on seulottava huolellisesti sen selvittämiseksi, onko heillä itsellään aiemmin ollut hypomaniaa tai maniaa”.”
Lisäksi, vaikka näillä potilailla ei olisikaan henkilökohtaista historiaa hypomaniasta tai maniasta, heitä on ”seurattava tarkoin mahdollisten affektiivisten vaihteluiden varalta”, tohtori Bayes lisäsi.
AAH:n neurobiologiset mekanismit
Maksunestolääkkeet voivat tahattomasti aktivoida dopaminergisiä ratoja.10 Lisäksi tietyt masennuslääkkeet (esim. trisykliset masennuslääkkeet , monoamiinin estäjät , selektiiviset noradrenaliinin takaisinoton estäjät ja tietyt selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät , kuten suuriannoksinen paroksetiini ja sertraliini) voivat lisätä dopamiinin takaisinoton estoa. SNRI-lääkkeet voivat myös lisätä noradrenaliinin takaisinoton estoa. Molemmat voivat johtaa ”kohonneisiin mielialatiloihin”.1
Vaikka kaikki masennuslääkkeiden luokat voivat mahdollisesti aiheuttaa hypomaniaa tai maniaa, joihinkin luokkiin liittyy suurempi riski kuin toisiin. (Taulukko 1)
Taulukko 1
Manian riski masennuslääkeluokittain
| Luokka | Riski |
| SSRI:t | Matala- Paroksetiini Sertraliini Fluvoksamiini Fluoksetiini Sitalopraami |
| SNRI:t | Matala. Duloksetiini Korkea Venlafaksiini |
| MAOI | Matala Tranyylisykpromiini Korkea Fenelsiini |
| TCA:t | Korkea Riski ei eronnut aineiden välillä |
| Lisäravinteet (tapausraporttien perusteella) | Korkea St. Mäkikuisma Omega-3-rasvahapot |
SSRI:t=selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät; SNRI:t=selektiiviset noradrenaliinin takaisinoton estäjät; MAOI:t-monoamiinioksidaasi-inhibiittorit; TCA:t=trisykliset masennuslääkkeet
Gill N ym. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Tekijät toteavat, että ”käänteinen ilmiö” voi esiintyä, kun hypomania tai mania seuraa masennuslääkkeen lopettamista tai annoksen pienentämistä, erityisesti potilailla, jotka ovat käyttäneet SSRI-lääkkeitä, TCA-lääkkeitä, SNRI-lääkkeitä ja MAOI-lääkkeitä.
”AAH koostuu todennäköisesti useista erilaisista mekanismeista”, Bayes kommentoi. ”Pieni määrä tutkimuksia on kuvannut AAH:ta itsestään rajoittuvana iatrogeenisena reaktiona, joka häviää masennuslääkkeen lopettamisen myötä. Suurin osa tutkimuksista tukee kuitenkin käsitystä, jonka mukaan AAH muistuttaa enemmän luontaista kaksisuuntaista mielialahäiriötä.”
AAH unipolaarisessa vs. kaksisuuntaisessa masennuksessa
Tekijät vertailevat AAH:n kokeneiden potilaiden masennusjaksojen laatua ja huomauttavat, että melankolisten ja psykoottisten piirteiden sekä masennuksen vakavuuden määrä on samanlainen AAH- ja BP-ryhmissä. Eräässä tutkimuksessa todettiin kuitenkin vakavampia AAH:n masennuksen piirteitä BPII:ssa.11
Tutkimuksessa, jossa käytettiin klusterianalyysimenetelmää, verrattiin neljää potilasryhmää: potilaita, joilla oli BPI:tä, potilaita, joilla oli BPII:tä, unipolaarista masennusta, johon liittyi AAH:ta, ja toistuvaa unipolaarista masennusta.12 Klusterissa, joka koostui AAH:sta BPI:n ja BPII:n kanssa, esiintyi suurempaa masennuksen vaikeusastetta, enemmän itsemurhayrityksiä, melankolisia piirteitä ja suurempi mahdollisuus sairaalahoitoon joutumiseen.12 ”Siten monet masennuksen piirteet AAH:ta sairastavilla näyttäisivät olevan läheisemmin yhteydessä orastavaan tai jo olemassa olevaan kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön kuin unipolaariseen masennukseen”, kommentoivat Gill ym.1.
Joidenkin tutkimusten mukaan AAH-jakso voi edeltää mahdollista ”muuntumista” BP:ksi.13 On mahdollista, että AAH on ”mitä todennäköisimmin taustalla olevan, mutta sitten kehittyvän kaksisuuntaisen mielialahäiriön luonnollisen kulun kiihtyminen”.6
Kirjoittajat toteavat kuitenkin, että ”näyttää siltä, että sen sijaan, että AAH:lla olisi erillinen ja ennustettavissa oleva kulku, se saattaa heijastaa useita erilaisia malleja, joista jotkin ilmenemismuodot ovat ohimeneviä ja itsestään rajoittuvia ja jotkin taas viittaavat BP-oireisen häiriön kehittymiseen”.”1
Diagnostisen tarkkuuden tarve
Tekijät ehdottavat, että yksi selitys AAH:lle henkilöillä, joilla on unipolaarinen masennus, on se, että taustalla oleva BP ei koskaan ollut tarkka. Itse asiassa eräässä meta-analyysissä havaittiin lähes 6 vuoden viive BP:n puhkeamisen ja alkuvaiheen hoidon välillä,14 ”mikä korostaa kliinikkojen tarvetta sulkea huolellisesti pois taustalla olevan BPD:n esiintyminen AAH:n kanssa esiintyvillä henkilöillä.”1 Syitä tähän usein esiintyvään väärään diagnoosiin ovat muun muassa seuraavat:
- Klinikkahoitajat eivät kysy ”korkeiden” oireista
- Henkilöt eivät ilmoita ”korkeista”
- BPII:ssa, kohonneet mielialatilat ovat lievempiä ja myös ei-psykoottisia
- Ensimmäinen mielialaepisodi voi olla masennusvaiheessa
AAH:n hoitovaihtoehdot
Tekijät tutkivat useita erilaisia AAH:n hoitopolkuja, suosittelevat ”mielialaa horjuttavien tekijöiden (esim. päihteiden käyttö, unihäiriöt ja psykososiaaliset stressitekijät) ennaltaehkäisevää tunnistamista ja hallintaa” kuvan selkeyttämiseksi ennen strategian valintaa.1
”Erilaiset mallit viittaavat siihen, että AAH voi olla ”ilmiö, ja kyllä, skenaariosta riippuen hoito voi olla erilaista”, totesi tohtori Bayes.”
”Jos esimerkiksi näyttää siltä, että hypomania on enemmän sopusoinnussa ohimenevän iatrogeenisen sivuvaikutuksen kanssa, annoksen pienentäminen tai toisen masennuslääkkeen kokeilu olisi järkevä strategia. Jos kuitenkin on riskitekijöitä, jotka viittaavat taustalla olevaan kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön, voitaisiin harkita mielialaa vakauttavan lääkkeen jatkamista tai lisäämistä.”
Maksunestolääkkeiden annoksen pienentäminen tai lopettaminen
Maksunestolääkkeiden ja hypomanian ilmaantumisen tai remissioiden välillä on annosriippuvainen suhde, joten joissakin tutkimuksissa ehdotetaan annoksen pienentämistä tai lopettamista tiiviillä tarkkailulla ja seurannalla, jotta voidaan havaita, onko masennuksen tai mielialan kohoamisen ilmaantuminen jatkuvaa. Jopa jatkuvan hypomanian yhteydessä annosta olisi pienennettävä asteittain, jotta voidaan kompensoida mahdollinen vieroitusvaikutus, joka voi pahentaa kohonnutta tilaa.15
Vireystilaa stabiloivat aineet
Vireystilaa stabiloivien aineiden käyttö on kiistanalaista. Yhtäältä BP-potilailla masennuslääkkeet on yhdistetty sekä nopeakierroksisiin jaksoihin että huonompaan pitkäaikaiseen sairaustulokseen,8 joten mielialan vakauttaja voi olla ”optimaalinen hoito” tässä tilanteessa.1 Toisaalta henkilö, jolla on todellinen unipolaarinen masennus ja AAH, saattaa olla vaarassa joutua tarpeettoman lääkityksen kohteeksi. Näin ollen alkuperäinen diagnoosi on arvioitava huolellisesti.
Hoidon kestoa harkittaessa on otettava huomioon ”napaisuuden muuntumisen” riskitekijät (esim. BPD:n esiintyminen suvussa, psykoottiset piirteet, varhaisempi alkamisikä). Mielialaa stabiloivan lääkkeen käyttö ennen tulevia masennuslääkekokeiluja voi vähentää AAH:n jatkumisen riskiä.8 Toinen strategia on antaa ”ajallisesti rajoitettu” määräys epätyypillisestä antipsykootista, joka kohdistuu hypomaniaan, ja varata mielialaa stabiloiva hoito vain niille, joilla on vaikeampia mielialahäiriöitä.16
Tyypillisiä antipsykootteja voidaan käyttää yhdessä masennuslääkeannoksen pienentämisen kanssa, ja niiden käytöstä voidaan antaa tietoa hypomanian vaikeusasteen perusteella (Young Mania Rating Scale -asteikolla mitattuna ). Kirjoittajat lainaavat Navarron ym. suosituksia.3
Lisäsuositukset on lueteltu alla.1.
– Jos remissio saavutetaan masennuslääkkeen annosta pienentämällä tai lopettamalla, korvaa alkuperäinen masennuslääke samaan luokkaan kuuluvalla vaihtoehtoisella lääkkeellä pienimmällä annoksella vähintään 2 viikkoa hypomaanisten oireiden remissiosta
– Jos remissio saavutetaan masennuslääkkeestä luopumisella ja epätyypillisten psykoosilääkkeiden aloituksella, pienennetään psykoosilääkkeen annosta 50 % 2 viikon remissioajan jälkeen, lopetetaan se 1 viikkoa myöhemmin ja korvataan alkuperäinen masennuslääke samaan luokkaan kuuluvalla vaihtoehtoisella lääkkeellä pienimmällä annoksella.
Kirjoittaja Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Uuden Etelä-Walesin yliopiston psykiatrian Scientia-professori Australiassa, kertoi Psychiatry Advisorille, että ”jo pitkään on katsottu, että masennuslääkkeitä ei pitäisi määrätä lainkaan – tai yhtään sen jälkeen, kun yksilö on vakautettu mielialaa stabiloivalla lääkkeellä – koska on olemassa riski, että masentuneen kaksisuuntaisen mielialahäiriön sairastanut potilas voi siirtyä huumaantuneeseen tilaan, kokea sekamuotoisen tilan ja/tai huonontaa sairauden kulkua ajan myötä”.”
Hän on eri mieltä tästä näkemyksestä ja ”uskoo, että kaikki tällaiset riskit ovat ylimitoitettuja ja että tällaiset lopputulokset kuvastavat pikemminkin tilan luonnollista kulkua.”
Vaikean kaksisuuntaisen mielialahäiriön yhteydessä tohtori Parker pitää ”täysin asianmukaisena ja yleisesti ottaen tarpeellisena määrätä välittömästi masennuslääke ja ottaa käyttöön mielialaa stabiloiva lääke, jos potilas ei ole saanut sellaista, ja varoittaa potilasta aiemmin mainituista riskeistä, sillä kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyy suuri itsemurhariski.”
Limitations and Future Directions
Tekijät viittaavat useisiin katsauksen rajoituksiin, muun muassa siihen, että suurimmassa osassa suuren masennuksen satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista ei ollut ”operationalisoituja kriteerejä, joiden avulla hypomaaniset jaksot diagnosoitiin”, eikä hypomaanisia ja maanisia tiloja aina erotettu toisistaan. Lisäksi erilaisten aikavälien käyttö AAH:n määrittelyssä johti epäjohdonmukaisuuteen tutkimusten vertailussa.
”AAH:n hoidosta on olemassa jonkin verran suuntaa-antavaa ohjeistusta, mutta taustalla olevista biologisista mekanismeista ja parhaista hoitomenetelmistä tarvitaan lisää selkeyttä”, tohtori Bayes sanoi. ”AAH:n nosologisen selkeyden parantamisen pitäisi auttaa kliinisessä päätöksenteossa.”
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Masennuslääkkeet kaksisuuntaisessa masennuksessa: An Enduring Controversy. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L. Treatment and outcome of antidepressanttihoitoon liittyvän hypomanian hoito ja lopputulos unipolaarisessa suuressa masennuksessa: kolmen vuoden seurantatutkimus. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepressanttiin liittyvä mielialan vaihtelu ja siirtyminen unipolaarisesta masennuksesta kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön: A review. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Masennuslääkehoitoon liittyvä mania: kattava meta-analyyttinen katsaus. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. Kaksisuuntaisten mielialahäiriöiden laajan kliinisen kirjon esiintyvyyden ja diagnostisen koostumuksen uudelleenarviointi. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön varhaisempi alkaminen lapsilla masennus- vai stimulanttien vaikutuksesta? Hypoteesi. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. Chun B, Dunner DL. Katsaus masennuslääkkeiden aiheuttamaan hypomaniaan suuressa masennuksessa: ehdotuksia DSM-V:tä varten. Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Kaksisuuntainen mielialahäiriö: arviointi ja hoito: NICE Guideline . Lontoo, NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. Päivitetty 11. helmikuuta 2020. Käytetty: Elokuu 25, 2020.
10. Ramasubbu R. Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien hoidon annos-vastesuhde – emergentti hypomania masennushäiriöissä. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Masennuslääkehoitoon liittyvä mania: kattava meta-analyyttinen katsaus. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaş H, Tunca Z. Hoidon aiheuttama maaninen vaihtelu unipolaarisen masennuksen aikana voi ennustaa kaksisuuntaisuutta: Klusterianalyysiin perustuva näyttö. J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. Antidepressanttien aiheuttama hypomania/mania vaikeaa masennusta sairastavilla potilailla: näyttöä BRIDGE-II-MIX-tutkimuksesta. J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. Meta-analyysi kaksisuuntaisen mielialahäiriön puhkeamisen ja hoidon välisestä ajasta. Can J Psychiatr. 2017;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. Wada K, Sasaki T, Jitsuiki H, Takaishi Y. Yhden vuoden tulokset unipolaarisilla masennuspotilailla, joilla oli maaninen tai hypomaaninen vaihto akuutin masennuslääkehoidon aikana. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. Goldberg JF, Truman CJ. Masennuslääkkeiden aiheuttama mania: katsaus nykyisiin kiistoihin. Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x