Mikä on ACE2-reseptori, miten se liittyy koronavirukseen ja miksi se voisi olla avainasemassa COVID-19:n hoidossa? Asiantuntijat selittävät

Etsittäessään hoitoja COVID-19:ään monet tutkijat kiinnittävät huomionsa tiettyyn proteiiniin, jonka avulla virus voi tartuttaa ihmissoluja. Angiotensiinikonvertaasientsyymi 2:ksi eli ACE2-”reseptoriksi” kutsuttu proteiini tarjoaa koronavirukselle sisäänpääsykohdan, jonka avulla se voi koukata ja infektoida monenlaisia ihmissoluja. Voisiko tämä olla keskeistä tämän taudin hoidossa?

Olemme tutkijoita, joilla on asiantuntemusta farmakologiasta, molekyylibiologiasta ja biokemiasta, ja olemme vahvasti sitoutuneet soveltamaan näitä taitoja ihmisten sairauksien uusien hoitomuotojen löytämiseen. Erityisesti kaikilla kolmella kirjoittajalla on kokemusta angiotensiinin signaloinnin tutkimisesta erilaisissa sairausasetelmissa, biokemiallinen reitti, joka näyttää olevan keskeinen COVID-19:ssä. Seuraavassa on joitakin keskeisiä asioita, jotka on ymmärrettävä siitä, miksi tähän proteiiniin kiinnitetään niin paljon huomiota.

Mikä on ACE2-reseptori?

ACE2 on monien solutyyppien pinnalla oleva proteiini. Se on entsyymi, joka tuottaa pieniä proteiineja – pilkkomalla suuremman proteiinin angiotensinogeenin – jotka sitten jatkavat toimintojen säätelyä solussa.

Pinnallaan olevan piikkimäisen proteiinin avulla SARS-CoV-2 -virus sitoutuu ACE2:een – ikään kuin avain, joka työnnetään lukkoon – ennen soluihin pääsyä ja niiden infektoimista. Näin ollen ACE2 toimii solujen porttina – reseptorina – COVID-19-virusta aiheuttavalle virukselle.

Missä elimistössä sitä esiintyy?

ACE2:ta esiintyy monissa solutyypeissä ja kudoksissa, kuten keuhkoissa, sydämessä, verisuonissa, munuaisissa, maksassa ja ruoansulatuskanavassa. Sitä esiintyy epiteelisoluissa, jotka reunustavat tiettyjä kudoksia ja luovat suojaavia esteitä.

Hapen ja hiilidioksidin vaihto keuhkojen ja verisuonten välillä tapahtuu keuhkojen tämän epiteelivuoren läpi. ACE2:ta esiintyy nenän, suun ja keuhkojen epiteelissä. Keuhkoissa ACE2:ta on erittäin runsaasti tyypin 2 pneumosyyteissä, joka on tärkeä solutyyppi, jota esiintyy keuhkojen sisällä olevissa alveoleiksi kutsutuissa kammioissa, joissa happea imeytyy ja hukkaan menevää hiilidioksidia vapautuu.

Mikä on ACE2:n normaali tehtävä elimistössä?

ACE2 on elintärkeä osa biokemiallista reittiä, jota kutsutaan reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) reitiksi ja joka on kriittisessä asemassa säädeltäessä prosesseja, kuten verenpainetta, haavan paranemista ja tulehdusta.

ACE2 auttaa moduloimaan angiotensiini II (ANG II) -nimisen proteiinin monia toimintoja, jotka nostavat verenpainetta ja tulehdusta, lisäävät verisuonten limakalvojen vaurioita ja erilaisia kudosvaurioita. ACE2 muuntaa ANG II:n muiksi molekyyleiksi, jotka torjuvat ANG II:n vaikutuksia.

COVID-19:n kannalta tärkeintä on, että ANG II voi lisätä tulehdusta ja solujen kuolemaa keuhkorakkuloissa, jotka ovat kriittisiä hapen kuljettamisessa elimistöön; ACE2 vähentää näitä ANG II:n haitallisia vaikutuksia.

Kun SARS-CoV-2 -virus sitoutuu ACE2:een, se estää ACE2:ta suorittamasta normaalia tehtäväänsä, joka on ANG II:n signaalin säätely. Näin ACE2:n toiminta ”estyy”, mikä poistaa jarrut ANG II:n signaloinnista ja antaa enemmän ANG II:ta käytettäväksi kudosten vahingoittamiseen. Tämä ”vähentynyt jarrutus” vaikuttaa todennäköisesti COVID-19-potilaiden vammoihin, erityisesti keuhkoihin ja sydämeen.

Onko kaikilla ihmisillä sama määrä ACE2:ta soluissaan?

Ei. ACE2:ta on kaikissa ihmisissä, mutta sen määrä voi vaihdella yksilöiden välillä ja eri kudoksissa ja soluissa. Joidenkin todisteiden mukaan ACE2:n määrä voi olla suurempi potilailla, joilla on korkea verenpaine, diabetes ja sepelvaltimotauti. Tutkimuksissa on havaittu, että ACE2:n puute (hiirillä) liittyy vakaviin kudosvaurioihin sydämessä, keuhkoissa ja muissa kudostyypeissä.

Määrääkö reseptorien määrä sen, sairastuuko joku enemmän vai vähemmän?

Tämä on epäselvää. SARS-CoV-2 -virus tarvitsee ACE2:ta infektoidakseen soluja, mutta ACE2:n määrän, viruksen infektiivisyyden ja infektion vakavuuden välistä tarkkaa suhdetta ei tunneta.

Sen lisäksi, että ACE2:lla on kyky sitoa SARS-CoV-2 -virusta, sillä on myös kudosvaurioilta suojaavia vaikutuksia lieventämällä ANG II:n patologisia vaikutuksia.

Kun ACE2:n määrä vähenee, koska virus miehittää reseptoria, yksilöt voivat olla alttiimpia COVID-19:n aiheuttamalle vakavalle sairaudelle. Tämä johtuu siitä, että käytettävissä on riittävästi ACE2:ta helpottamaan viruksen pääsyä, mutta käytettävissä olevan ACE2:n väheneminen edistää enemmän ANG II:n välittämiä vaurioita. Erityisesti ACE2:n väheneminen lisää alttiutta tulehdukselle, solukuolemalle ja elinten vajaatoiminnalle erityisesti sydämessä ja keuhkoissa.

Mitä elimiä SARS-CoV-2 vaurioittaa vakavimmin?

Keuhkot ovat ensisijainen vaurioitumispaikka COVID-19:n aiheuttavan SARS-CoV-2-infektion yhteydessä. Virus pääsee keuhkoihin sen jälkeen, kun se on kulkeutunut nenän tai suun kautta.

ANG II aiheuttaa keuhkovaurion. Jos ACE2:n aktiivisuus vähenee (koska virus sitoutuu siihen), ACE2 ei pysty hajottamaan ANG II -proteiinia, mikä tarkoittaa, että sitä on enemmän aiheuttamassa tulehdusta ja vaurioita elimistössä.

Virus vaikuttaa myös muihin ACE2:ta ilmentäviin kudoksiin, kuten sydämeen, jossa voi esiintyä vaurioita ja tulehduksia (sydänlihastulehdus). Myös munuaiset, maksa ja ruoansulatuskanava voivat vahingoittua. Myös verisuonet voivat olla vaurioitumiskohteena.

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa väitimme, että COVID-19-potilaiden vaurioiden vakavuuden määräävä avaintekijä on epänormaalin korkea ANG II -aktiivisuus.

Mitä ovat ACE:n estäjät? Ovatko ne mahdollinen hoito tai profylaktinen keino SARS-CoV-2:n hoidossa?

Angiotensiinikonvertaasin entsyymi (ACE eli ACE1) on toinen proteiini, jota esiintyy myös kudoksissa, kuten keuhkoissa ja sydämessä, jossa ACE2:ta esiintyy. Lääkkeitä, jotka estävät ACE1:n toimintaa, kutsutaan ACE:n estäjiksi. Esimerkkejä näistä lääkkeistä ovat ramipriili, lisinopriili ja enalapriili. Nämä lääkkeet estävät ACE1:n mutta eivät ACE2:n toimintaa. ACE1 ohjaa ANG II:n tuotantoa. ACE1:llä ja ACE2:lla on käytännössä ”yin-yang”-suhde; ACE1 lisää ANG II:n määrää, kun taas ACE2 vähentää ANG II:n määrää.

Estäessään ACE1:tä ACE:n estäjät vähentävät ANG II:n määrää ja sen kykyä lisätä verenpainetta ja kudosvaurioita. ACE:n estäjiä määrätään yleisesti potilaille, joilla on korkea verenpaine, sydämen vajaatoiminta ja munuaissairaus.

Ei ole näyttöä näiden lääkkeiden ennaltaehkäisevästä käytöstä; emme suosittele lukijoita ottamaan näitä lääkkeitä siinä toivossa, että ne ehkäisevät COVID-19:tä. Haluamme korostaa, että potilaiden tulisi ottaa näitä lääkkeitä vain terveydenhuollon ammattilaisen ohjeiden mukaisesti.

Uudessa kliinisessä tutkimuksessa testataan ACE:n estäjää SARS-CoV-2:ta vastaan

Yhteistyössä monitieteisen tutkijaryhmän kanssa tri. Loomba on käynnistänyt monikeskuksisen (satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun) kliinisen tutkimuksen, jossa tutkitaan ACE:n estäjänä toimivan ramipriilin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna kuolleisuuden, teho-osastolle joutumisen tai mekaanisen ventilaation tarpeen vähentämisessä potilailla, jotka sairastavat COVID-19:tä.